口服中药多组分渗透泵制剂的研究进展

林密真， 曾棋平， 吴 博， 杨慧丹， 刘志宏， 宋洪涛*

(1. 南京军区福州总医院药学科，福建 福州350025;2. 福建医科大学药学院，福建 福州350108)

中药缓控释制剂发展缓慢，其原因在于必须遵循中医用药的整体观。中药成分只有在体内同时释放，并同时作用于靶标部位，才能达到各成分相互协同的作用，发挥其多层次、多靶点综合疗效的优势。目前，中药缓控释制剂的类型按照释药原理，可分为膜控型、骨架型、渗透泵型等，其中渗透泵型缓控释制剂具有药物可以长时间零级释放、体内血药浓度平稳、作用持久的特点，是一种较理想的控释剂型。由于该条件下的药物释放通常不受介质环境pH、胃肠道蠕动和食物因素的影响，并且体内外释药相关性较好，在渗透压的作用下，中药各组分能实现同步释放［1-3］。因此，渗透泵制剂在中药领域中的应用已成为国内外研究开发的热点，对提高中药制剂的水平及中药现代化有重要意义。

1 口服渗透泵制剂的释药原理

渗透泵制剂主要由药物、半透膜、渗透压活性物质和助推剂组成。口服渗透泵制剂后，胃肠道内水分由半透膜进入片芯，使药物溶解，形成饱和溶液，渗透压活性物质(双层片中的助推层物质)吸水膨胀。由于包衣膜具有刚性，膜内体积一定，因渗透压活性物质的存在使得膜内的溶液成为高渗溶液，并且膜内外存在渗透压差，使药物溶液经释药孔挤出。其释药满足公式1［4-5］，如下所示。

式中，dv/dt 代表水透过渗透膜向片芯渗透的速率;Δπ、ΔP 分别代表膜内外渗透差和静压差;K 为常数;Cs 为溶解度。

由式(1)可以看出，只要选择了合适的半透膜、大小适当的释药孔径及稳定在饱和状态的片芯药物浓度，就可以维持零级释药速率［6-7］。由于渗透泵释药基于渗透压原理，基本不受药物理化性质的影响，有利于成分复杂和极性差异大的中药各组分间的协调释放，因此根据药物的溶解度差异或治疗途径，选择合适的渗透泵类型，可在中药多组分同步缓释制剂的制备中具有较大优势。

2 常见口服中药渗透泵制剂的类型

2.1 单层渗透泵 单层渗透泵制剂(MOTS)是水份通过半透膜渗入片芯后，其中的高分子材料迅速水化，与药物形成具有一定黏度的均匀混悬液，并利用高分子溶解时产生的溶胀压和渗透压，使形成的混悬液从释药小孔中释放出来［8］。单层渗透泵制备工艺简单，无需确定打孔面，利用常规压片的方法即可压制片芯，避免了片芯药物层识别的过程，因此更适合工业化生产［9］。

胡容峰等［10］将六味地黄提取物制成渗透泵片，片芯以氯化钠为促渗剂，聚氧乙烯(PEO)为助悬剂，并加入碳酸氢钠以促进药物释放，将醋酸纤维素(CA )和致孔剂聚乙二醇4000 (PEG 4000)溶于丙酮作为包衣液进行包衣，并以水溶性成分马钱苷和难溶性成分丹皮酚为指标成分，发现释放曲线均符合零级动力学方程(马钱苷r=0.982 5，丹皮酚r =0.979 7)，但是两者的释放同步性较差(f2=45.32)。Xie 等［11］利用渗透泵原理制备水飞蓟素固体分散体渗透泵片，以氯化钠为促渗剂，聚氧乙烯为助悬剂，含有制孔剂聚乙二醇(PEG4000)的醋酸纤维素为包衣材料，实现了水飞蓟素各有效成分花旗松素 (TF)、水飞蓟亭(SC)、水飞蓟宁(SD)、水飞蓟宾(SB)和异水飞蓟宾(ISB)24 h 内的零级释放，而且释放率都在90%以上。同时，各成分释放曲线的相似因子f2值都大于60，呈现出良好的同步缓释和释放作用。

2.2 双层渗透泵 双层渗透泵制剂(PPOP)由含药层和助推层构成片芯，外包半透膜。外界水分通过半透膜进入含药层和助推层后，使含药层水化，形成含药均一的混悬液，而助推层中高分子材料吸水膨胀，使含药混悬液经释药小孔推出。这种制剂由于助推层的作用，能更好地控制难溶性药物的释放，更接近零级释药和完全释放［12-13］。

精制冠心片由赤芍、丹参、川芍、红花和降香五味中药组成，杨星钢［14］以自制的精制冠心片中间体为原料药，制备单层和双层渗透泵片。其中，双层渗透泵的片芯含药层以氯化钠为促渗剂，SDS 为增溶剂，氯化钠和聚氧乙烯(PEO-WSR303)为助推剂，压片后将醋酸纤维素(CA )和致孔剂聚乙二醇4000 (PEG 4000 )溶于丙酮，作为包衣液进行包衣，发现该制剂中水溶性指标成分芍药苷、丹参素、红花黄色素A 的释放同步性均良好(f2＞50)，12 h 内呈零级释放(r=0.995 9)，其累积释放度大于94%;单层渗透泵片在前8 h 呈零级释放(r =0.995 5)，12 h 的累积释放大于86%，说明双层渗透泵制剂相对于单层，更容易实现药物的零级释放和完全释药。但是，在制孔工艺中，要对片剂的正反面进行识别，对制孔设备的自动化程度要求高，需要采用二次压片技术，制备工艺更加复杂，不易于工业化生产［15］。

2.3 微孔渗透泵 微孔型渗透泵(MPOP)是在成膜材料中加入水溶性致孔剂，当包衣片与水接触时，半透膜中的水溶性致孔剂遇水溶解，形成释药小孔，而包衣膜则形成许多肉眼看不见的细小微孔膜。由于这种特殊的在体致孔方式，使MPOP 无需其他类型渗透泵片所必备的激光打孔工艺和设备，还避免了单一释药孔可能因局部药物浓度过高而导致的胃肠道刺激［16-17］。

Xu 等［18］选择比例为1 ∶1 的蔗糖和乳糖混合物作为促渗剂，包衣液以聚乙二醇400 (PEG 400)为致孔剂，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)为增塑剂，醋酸纤维素(CA)为包衣膜，将丹酚酸制成微孔渗透泵控释片，并以丹酚酸B 为指标，发现药物在12 h 内呈零级释放(r=0.998 0)。郑金凤等［19］采用渗透泵技术，选择同时含有脂溶性和水溶性成分的丹参作为模型药物，制备多组分渗透泵片，片芯以NaCl 为促渗剂，聚氧乙烯(PEO)为助悬剂，包衣膜材料为醋酸纤维素(CA)，包衣液溶剂为丙酮，增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯 (DBP)，致孔剂为聚乙二醇400 (PEG-400)，发现该渗透泵控释片的12 h 累积溶出率达到90%，呈现出良好的零级释放特性(r ＞0.990 0)，并且丹参的主要成分参酮ⅡA 和丹酚酸B 的f2均为86.55，表明两者体外释放行为之间具有较好的同步性。但是，该研究只选择丹参水溶性提取物丹酚酸B 作为指标成分，进行渗透泵制剂成型工艺筛选，未考虑其他成分的释放，该渗透泵片能否实现各组分的同步释放尚有待考察。

2.4 泡腾型渗透泵 泡腾型渗透泵(EOPT)是利用片芯中的药物本身呈酸性的特点，直接添加碱源，或在片芯中加入酸源和碱源的泡腾性物质以产生气体，作为释放药物的辅助推动力，有助于难溶性药物的充分释放［20-21］。葛根素泡腾型渗透泵控释片是以柠檬酸和NaHCO3为泡腾剂，以聚氧乙烯(PEO-N80)为助悬剂制得片芯，外包含致孔剂(PEG 400)和增塑剂 (DEP)的醋酸纤维素 (CA)膜，属于单层渗透泵片，在12 h 内呈零级释放 (r ＞0.999 0)，药物释放较完全(累积释放度＞85%)［22］。

附子理中方由党参、附子、炒白术、干姜和甘草组成，Li 等［23］利用其主要成分总黄酮和甘草苷呈酸性的特征，以NaHCO3为泡腾剂，HPMC 为阻滞剂，制成泡腾型渗透泵片，并以甘草苷为检测指标，发现仅以氯化钠和甘露醇为促渗剂制备普通渗透泵片时，14 h 的累积释放率只有40%左右，而泡腾型渗透泵片14 h 的累积释放率大于95%，而且呈较好的零级释放趋势(r=0.972 2)。与原方相比，泡腾型渗透泵片不但减少了剂量，同时还降低了毒副作用，并提高了用药顺应性。复方丹参由三七、丹参和冰片组成，薛立安等［24］利用其有效成分含酚羟基和和羧基而呈弱酸性的特点，直接加入碳酸氢钠以形成泡腾剂，并以甘露醇和氯化钠为促渗剂，以HPMC 为阻滞剂制得片芯，外包含致孔剂的醋酸纤维素膜。结果表明，5 种有效成分原儿茶醛、丹参素、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Rb1的相似因子值(f2)均大于50，同步释放性良好，而且在渗透压和泡腾现象的共同作用下，药物在12 h 内能以零级速率完全释放药物。

2.5 胃内滞留型渗透泵 胃内滞留型渗透泵(FOP)将渗透泵缓控释和胃滞留技术相结合，以延长药物在胃内的滞留时间(一般大于4 h)，增加药物在胃或十二指肠的吸收时间，稳定血药浓度，提高生物利用度，从而增强临床疗效，并且对直接作用于胃黏膜的药物(如抗幽门螺旋杆菌、抗溃疡药等)有重要意义，一般应用于在酸性条件下稳定，不受胃酸破坏的药物。其片芯为含药的渗透泵片，外层由胃漂浮材料和药物组成，其中胃漂浮材料的处方为凝胶剂、发泡剂和膨胀剂等［25］。

方瑜［26］将吴茱萸和黄连的提取物制成连萸胃滞留渗透泵控释片(LIFOPT)，推动层以氯化钠为促渗剂，PEOHPMC= (4 ∶1)的混合物为膨胀剂，还含有聚丙烯酸树脂RS 的轻质多孔微球，使片剂总表观密度小于水，由于浮力作用而漂浮于胃液中，水分进入药物层，从而形成软膏状药物混悬液，推动层遇水膨胀，将药物推出;含药层促渗剂为氯化钠，助悬剂为聚氧乙烯 (PEO，Mw =200 000)，用量为提取物(连萸总生物碱):PEO =4 ∶1。将推动层与含药层压制成双层片芯后，用以聚乙二醇(PEG 400)为致孔剂的醋酸纤维素(CA)丙酮溶液包衣，制备成胃滞留渗透泵缓释片，在水、0.1 mol/L 盐酸溶液和磷酸盐缓冲液(pH 为6.8)这三种释放介质中，有效成分巴马汀、小檗碱、吴茱萸次碱和吴茱萸碱的释放曲线均符合零级动力学方程(r ＞0.990 0)，并且任意两者的相似因子值(f2)都大于60，表明以上四者的释放度无明显差异，均呈现出同步缓释的特征。

3 问题和展望

目前，中药缓释制剂常忽视中药及其复方多组分的特点，一味追求中药单体化合物，而忽略了中医用药的整体性。而渗透泵制剂应用于中药研究时，主要多也集中于单一有效成分，如岩白菜素［27］、苦参素［28］、灯盏花素［29］，环维黄杨星D［30］等，但对成分复杂的中药提取物和复方的研究相对较少，而且大多采用简单的渗透泵制剂类型，其考察指标也仅限于单一有效成分，尤其是在体外药代动力学研究中，并未考虑其他成分的释放情况。

为了将渗透泵制剂技术更好地应用于中药，可从以下几方面着手。 (1)充分利用新型渗透泵制剂的特点和优势，如直肠型［31］、结肠靶向型［32］、三层型［33］、口含型渗透泵［34］等，使其在中药研究中得到更广泛的应用。(2)充分运用固体分散体［35］、自微乳化［36］、环糊精包合［37］、磷脂复合物［38］等先进技术，解决中药溶出度差、溶解度低等问题。(3)应用优良的辅料和先进的制备工艺，解决该制剂可能出现的各组分释放不一致或不彻底的情况。(4)建立科学完善的评价体系，进行该制剂体内外相关性及药动学、药效学评价研究［39-40］。

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