阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者治疗效果及影响

2015-01-11张兆辉武汉大学人民医院神经内科武汉441000

中国实用神经疾病杂志 2015年21期

王璞张兆辉武汉大学人民医院神经内科武汉 441000

王璞张兆辉
武汉大学人民医院神经内科武汉 441000

目的探究阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者的治疗效果及影响。方法选取老年急性脑梗死（发病48h内）患者68例，男46例，女22例，平均年龄（61.0±7.5）岁。随机数字法均分为阿托伐他汀治疗组与对照组，对照组予硝苯地平缓释片、阿司匹林肠溶胶囊、甘露醇行降颅内压、抗凝治疗；治疗组在对照组基础上给予阿托伐他汀，观察2组治疗后的血清指标。结果治疗12周末，2组患者血浆hs-CRP及血清MMP-9水平较本组治疗前均显著下降，且组间比较，阿托伐他汀组比对照组下降更显著（P＜0.05）；阿托伐他汀组较治疗前TC、TG、LDL-C、IMT有所下降，HDL-C升高（P＜0.05），与对照组治疗12周末组间比较，显著低于对照组，HDL-C显著高于对照组，P＜0.05；NIHSS评分阿托伐他汀组重型（17.11±3.01）、中型（7.13±2.48）、轻型（2.66±0.99）显著低于对照组，MBI评分（96.31±7.53）显著高于对照组（87.22±6.21）；2组有不同程度的不良反应，如恶心、头晕、便秘等（对照组分别为1、1、3例，阿托伐他汀组分别为1、2、1例，P＞0.05），患者未停止给药或特殊治疗，不良症状耐受。结论在老年脑梗死患者治疗中，阿托伐他汀疗效明确、能降低血脂、抑制动脉粥样硬化、减轻机体炎症反应，改善血管内皮功能及改善患者脑梗死早期预后，能有效减轻神经功能损伤、且安全不良反应小，作为治疗老年急性脑梗死的核心药物值得基层医院、门诊推广应用。

老年急性脑梗死；阿托伐他汀；hs-CRP；MMP-9血脂；IMT

急性脑梗死是最常见的脑卒中类型，老年人血管老化，血管壁中膜胶原纤维和粘多糖增多，血管弹性纤维变小，加之血管壁胆固醇的沉积和管壁的钙化［1］，使包括主动脉在内的血管壁变厚、变硬，血管弹性和舒张性能力下降，致使血管官腔狭窄、血流阻力增加，血管内斑块出现并累积，使老年人罹患急性脑梗死的概率大大增加。有研究证明，动脉粥样硬化（AS）是急性脑梗死发病的病理生理基础，在其形成和发展过程中，斑块局部过度的慢性炎症过程起着尤为重要的作用［2］。而高血脂、斑块局部过度的慢性炎症过程均会导致动脉粥样硬化，纠正高血脂、改善微循环、抑制慢性炎症过程（即阻断脑缺血后的炎症联级反应）是目前采用较多的治疗动脉粥样硬化的手段，尤其以检测血脂水平、血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）、IMT（颈动脉内膜厚度）变化是惯用并有效的病情反应指标。目前，阿托伐他汀作为新一代他汀类药物，在AS性脑血管疾病的防治中占据重要地位，广受心脑血管患者及临床神经内科医师的青睐，是当前急性脑梗死治疗药物的研究热点。为探析阿托伐他汀对老年急性脑梗死治疗效果的影响，本次研究我院68例老年急性脑梗死患者进行相关分析，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象选择自2010-04—2013-02在我院住院治疗的老年急性脑梗死（发病48h内）患者68例，男46例，女22例；年龄54～78岁，平均（61.0±7.5）岁。随机数字法均分为阿托伐他汀治疗组，男24例，女10例；平均年龄（60.2± 7.2）岁，饮酒史20例，吸烟史21例，高血压史10例，糖尿病史3例，城镇患者16例；对照组男22例，女12例；平均年龄（61.9±7.8）岁，饮酒史18例，吸烟史20例，高血压病史11例，糖尿病史3例，城镇患者15例。2组患者组间比较年龄、性别、病史、病程等比较，家属在性别、年龄、文化程度、经济承受能力等方面的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

本次研究纳入标准：（1）均为首次发病，发病48h内入院；（2）患者入院前未经抗凝和溶栓治疗；（3）脑部影像学检查（CT 或MRI）确诊；（4）无缺血性脑卒中病史；（5）无合并心、肝、肾、肺、血液等严重合并内科疾病。排除标准：（1）家族遗传病史；（2）脏器功能衰竭；（3）他汀类药物过敏；（4）严重糖尿病（空腹血糖≥11.1nmol/L）；（5）3个月内有外伤、手术史。

1.2 研究方法 2组在入院后均给予硝苯地平缓释片10～20mg/次，po，bid，患者行高血压控制治疗；阿司匹林肠溶胶囊75～300mg/次，po，qd，行抗血栓凝集治疗；甘露醇0.25 ～2g/kg配制，30～60min ivgtt，行降颅内压治疗，并给予患者活化脑细胞，改善微循环等常规治疗。阿托伐他汀组在常规治疗的基础上用阿托伐他汀20mg，po，每晚1次，用药疗程12周。所有患者遵医嘱，规律饮食，低盐低脂、禁食烟酒，适度锻炼，避免精神刺激，保持良好心理状态。出院患者按时回医院门诊做相关检查，并定期电话回访。

1.3 疗效观察分别于治疗前、治疗4周、8周、12周末进行下列各项指标的测定及检测，并进行临床神经功能疗效的评定。1.3.1 血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）及基质金属蛋白酶9（MMP-9）的检测：取清晨空腹静脉血，3 000r/min离心20 min，取上清液1.0mL分装，-70℃冰箱储藏。血清hs-CRP检测采用乳胶凝集法测定（广州万孚生物技术有限公司，飞测免疫荧光检测仪，型号WF-0901/1型），MMP-9采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法（检测试剂盒来源：上海森雄科技实验有限公司），严格按照试剂说明书进行检测。试验数据由检验科提供。

1.3.2 血脂的检测：清晨空腹血离心后，采用氧化酶法测定血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG），采用终点法测定血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（北京新达启帆医疗器械有限公司，血脂检测仪，型号PD-G001-1）；

1.3.3 颈动脉内膜厚度（IMT）测定：所有患者由同一名超声检查室医生，使用多普勒超声诊断仪（Image Piont型，美国惠普公司生产）探头频率7.5MHz，以患者双侧的颈总动脉分叉处的近心端三处位置（近心端1cm、2cm、3cm）测量其颈动脉内膜中层厚度IMT，取其三次测量的平均值，IMT＞1 mm以上者为内膜增厚。

1.3.4 临床神经功能疗效的评定：①日常生活活动能力ADL以Barthel指数（MBI）进行功能缺陷程度的评分：轻度75～95分；中度45～74分；严重25～44分；极严重0～24分。②根据美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）标准，将临床神经功能缺损程度划分为：重型（NIHSS＞15分）、中型（NIHSS 4～15分）、轻型（NIHSS＜4分）。

1.4 统计学方法本研究使用SPSS 16.0统计软件进行数据处理，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，正态分布计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组不同时间血浆hs-CRP、MMP-9比较 2组患者治疗前血浆hs-CRP水平、血清MMP-9比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12周末，2组患者血浆hs-CRP及血清MMP-9水平较本组治疗前均显著下降，且组间比较，阿托伐他汀组比对照组下降更显著（hs-CRP t＝-17.333，P＝0.038；血清MMP-9 t＝-22.568，P＝0.028）见表1。

表1 2组患者治疗前后血浆hs-CRP及MMP-9水平的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别时间 hs-CR（mg·L-1）MMP-9（mg·L-1）对照组治疗前9.79±3.05 312.16±52.71（n＝34） 4周 9.45±2.67 298.67±23.34*8周 8.64±3.12 278.73±24.78*12周 7.04±2.07*256.09±40.17*阿托伐他汀组治疗前 10.20±3.44 314.25±49.36（n＝34） 4周 9.34±2.45*△269.56±34.24*△8周 7.36±3.32*△198.23±40.23*△12周 4.96±1.95*△144.38±35.22*△

表2 2组患者治疗前后血脂水平、IMT的变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，●P＜0.05；与对照组比较，▼P＞0.05

组别时间 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L） IMT（mm）49±0.209（n＝34） 4周 6.47±0.56 2.57±0.50 1.28±0.44 2.51±0.64 1.050±0.197 8周 6.30±0.61 2.30±0.32 1.26±0.42 2.50±0.57 1.051±0.302 12周 6.15±0.67 2.26±0.49 1.27±0.42 2.48±0.54 1.053±0.214阿托伐他汀组治疗前 6.45±0.50▼ 2.58±1.43▼ 1.36±0.46▼ 2.75±0.84▼ 1.051±0.211▼（n＝34） 4周 5.65±0.65● 2.36±1.21▼ 1.45±0.43● 2.36±0.65● 1.041±0.476●8周 4.74±0.54● 2.01±1.00▼ 1.56±0.51● 2.23±0.25● 0.995±0.304●12周 4.06±0.60● 1.88±0.42● 1.44±0.41● 2.06±0.52● 0.979±0.153对照组治疗前 6.56±0.72 2.64±0.44 1.30±0.51 2.56±0.70 1.0 ●

2.2 2组患者治疗前后血脂水平、IMT的变化比较 2组患者的本组治疗前血脂指标水平、IMT比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12周末，阿托伐他汀组较治疗前TC、TG、LDL-C、IMT有所下降，HDL-C升高（P＜0.05），与对照组治疗12周末组间比较，显著低于对照组，HDL-C显著高于对照组（TCt＝-29.857，P＝0.021、TGt＝-12.667，P＝0.050、HDL-Ct＝17，P＝0.037、LDL-C t＝-21，P＝0.030；IMTt ＝-16.037，P＝0.040）见表2。

2.3 2组患者治疗后NIHSS、MBI的比较治疗12周末，NIHSS评分阿托伐他汀组与对照组组间比较，显著低于对照组（重型t＝-29.913，P＝0.000，中型t＝-37.304，P＝0.000，轻型t＝-26.024，P＝0.000）；MBI评分显著高于对照组（t＝73.049，P＝0.000），见表3。

2.4 不良反应在治疗的过程中，2组有不同程度的不良反应，如恶心、头晕、便秘等（对照组分别为1、1、3例，阿托伐他汀组分别为1、2、1例，FISHER精确检验，P＞0.05），差异无统计学意义（P＞0.05），患者未停止给药或特殊治疗，不良症状耐受。

表3 2组患者治疗后NIHSS、MBI的比较（±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05

组别 n NIHSS评分（分）重型中型轻型 MBI评分（分）对照组 34 23.49±6.47 13.78±4.36 4.39±1.75 87.22±6.21阿托伐他汀组 34 17.11±3.01＊7.13±2.48＊2.66±0.99＊96.31±7.53＊

3 讨论

3.1 急性脑梗死病理特点动脉粥样硬化是一种多发性、慢性、累积性的血管内膜疾病，主要侵害主动脉在内的大中动脉，尤其以脑动脉粥样硬化以颅内Wills环周围的动脉情况最为严重［3］，最易导致脑血栓及急性脑梗死。hs-CRP是反应机体不同程度炎症和动脉粥样硬化破裂的敏感指标，能够刺激调节巨噬细胞摄入LDL-C，使血脂出现紊乱，产生血栓前组织因子；破坏凝血纤溶系统的平衡从而使TXA2/PGI2平衡失衡［4］，促使斑块形成；激活斑块内的补体系统，导致斑块不稳定，增强具不稳定性斑块血管的活性，使动脉粥样硬化出现的风险增大，其浓度可直观表达出机体内炎症反应的程度：浓度下降时即可表现出体内炎症反应的好转、机体内缺血、缺氧的改善，机体组织损伤结构和功能的复原，在临床上表现为患者神经功能的恢复。MMP-9属基质金属蛋白酶家族中明胶酶的一种［5］，其主要的合成与分泌途径是由中性粒细胞和吞噬细胞提供，通过降解胶原蛋白和弹性蛋白以分解细胞外基质（ECM），导致基质膜破裂、破坏血管壁结构、降低血管壁功能，使斑块更易覆着累积在血管壁，增强斑块的不稳定性，出现同hs-CRP浓度上升的病理后果，有研究显示［6］，在急性脑梗死发生后3hMMP-9的表达就开始增加即其浓度开始上升，12h后浓度明显增高，24～48h浓度达到高峰。另外，目前血脂检测项目大致类似，大多学者认为［7］血脂水平与临床病情表现的严重程度密切相关，血脂变化大增高明显者，临床病情表现症状也愈重，其机制可能是血液中TC、LDL-C升高，HDL-C降低会增加血管斑块内的脂质，增强斑块表面张力、减少内皮细胞数目，使斑块外围的纤维帽结构出现松弛，增强了单核细胞的趋化作用、数目及其能力，使斑块不易稳定、局部病灶出现炎症从而诱发动脉粥样硬化。

3.2 阿托伐他汀治疗效果分析阿托伐他汀为新一代的羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂［8］，是心脑血管疾病的一、二级预防药物，其分子结构中因含有一个苯环和氮杂环，以钙盐形式存在，是一种体内胆固醇合成途径的限速酶，故进入机体内不需要进行代谢即具有生物活性。国外一项前瞻性研究［9］，历时2.5年，通过对缺血性卒中患者随访，分析发现缺血性卒中患者在发病24h内，机体的CRP水平与缺血性卒中的病情严重程度、患者预后情况有一定相关性，机体内早期CRP水平是患者缺血性卒中发作后长期病死率的一个重要独立预测因子。此外，有研究显示，检测血液学、机体炎症性指标以探析阿托伐他汀治疗在20mg/d的使用剂量下，患者治疗前、后差异，其研究结果显示阿托伐他汀的使显著降低机体IL-18（P＝0.024）、sCD40、血小板计数、TC、TNF-a、LDL-C水平（P＜0.001），绝对淋巴细胞数（P＝0.003），充分表明阿托伐他汀的抗血小板、抗炎作用［10］。有学者等研究发现阿托伐他汀可降低急性脑梗死患者血清MMP-9的水平，能有效抑制脑梗死发生后的炎症反应，并且安全性好［11］。本次研究中治疗12周末，理化指标血浆hs-CRP及血清MMP-9水平，阿托伐他汀组比对照组下降更显著，恰好证明了上述理论观点，足以见得，阿托伐他汀有一定的抑制hs-CRP生成的抗炎作用，表明阿托伐他汀能有效的抑制斑块，抑制动脉粥样硬化的进展，对治疗老年急性脑梗死的疗效有肯定的作用。阿托伐他汀组血脂理化指标中，较治疗前TC、TG、LDL-C有所下降（显著低于对照组），HDL-C升高（显著高于对照组），对照组治疗前后无明显统计学差异，说明阿托伐他汀具有良好的调脂作用，降低血脂水平和血液黏度，显著降低血管内阻力，增加内皮细胞数目，降低斑块表面张力，稳定动脉斑块，促进受损血管内皮自我修复，从而改善脑部局部组织微循环，减少炎症反应。IMT厚度是机体全身动脉粥样硬化的早期指标［12］，动脉粥样硬化的病理生理过程中，血管内皮细胞损伤后的修复过程中平滑肌细胞聚集，修复机制异常后极易引起粥样斑块破裂，而他汀类药物可减少机体内血小板聚集、血栓形成、抑制凝血酶生成作用。本次研究中阿托伐他汀组患者治疗12周末IMT（0.979 ±0.143）显著低于本组治疗前、对照组治疗12周末IMT厚度，可见阿托伐他汀阻止急性脑梗死患者动脉粥样硬化进展、稳定、逆转斑块。此外，阿托伐他汀不仅能促进骨髓起源的循环内皮祖细胞数目增加、功能发展，还能帮助脑组织缺血后局部组织血管再生、增加神经再生及神经突出的形成［13］，有人对阿托伐他汀与辛伐他汀进行疗效对比（2组患者使用剂量分别为40mg和80mg），结果显示MRS和NIHSS评分方面，阿托伐他汀组显著低于辛伐他汀组，尤其以80mg阿托伐他汀治疗的患者预后更好，充分表明阿托伐他汀具有他汀类药物中独特优势的的神经保护作用。本次研究中阿托伐他汀组患者NPISS评分重型、中型、轻型均显著低于对照组、MBI评分显著高于对照组，可见其对脑梗死后的远期功能恢复、降低急性脑梗死的致残致死率，促进神经功能恢复明显。除了对急性脑梗死患者进行血浆hs-CRP、血清MMP-9、TC、TG、LDL-C、HDL-C的检测，有研究者血管弹性、血清内脂素、IL-8、IL-6、白介素-18等进行研究，丰富了老年急性脑梗死疾病的检测项目，提供了更多的参考依据［14］。另外，本研究发现阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者的神经功能缺损恢复效果较显著，本次研究患者的治疗疗程为12周，也有研究者对患者用药2周、24周或更长时间进行治疗，得到的结果不尽相同，因此，阿托伐他汀在治疗老年急性脑梗死的用药疗程及用药剂量对治疗效果的影响，需要进一步的研究探讨。

3.3 阿托伐他汀不良反应另外，有研究表明阿托伐他汀不良反应主要是对肝脏的损害和肌肉的受毒性［15］，及时停药大多可以逆转，本次研究中2组患者在治疗过程中也出现个别的不良反应（便秘、头晕、恶性），组间比较无显著差异，未停止给药或特殊治疗，患者耐受，不影响继续服药治疗。可见阿托伐他汀的安全性好，不良反应耐受。

综上所述，在老年脑梗死患者治疗中，阿托伐他汀疗效明确、能降低血脂、抑制动脉粥样硬化、减轻机体炎症反应，改善血管内皮功能及改善患者脑梗死早期预后，能有效减轻神经功能损伤、且安全不良反应小，作为治疗老年急性脑梗死的核心药物值得基层医院、门诊推广应用。

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