不同疗程布拉氏酵母菌联合三联疗法根除幽门螺杆菌的疗效研究

施正杰 方 鹏 邹 甜

幽门螺杆菌（Hp）是一种定植于胃黏膜的革兰阴性微需氧螺杆菌，全球有大约50%的人感染Hp，中国Hp感染率为42%～84%，属于Hp高感染率国家［1］。目前Hp已被广泛认为是慢性活动性胃炎的主要致病原，与消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、发展密切相关［2］，彻底根除Hp对上述疾病的治疗有重要的价值。随着抗生素的广泛应用，Hp对常用抗生素的耐药率呈逐年上升趋势，目前标准三联疗法对Hp根除率已低于或远低于80%［3］，根据 Graham 等［4］提出的Hp根除方案评定标准，根除率≤80%为完全不可接受的。近年来，随着微生态医学的兴起，益生菌在Hp根除中的作用日益受到重视，大量研究表明应用益生菌可提高Hp根除率［5］。关于益生菌在Hp根除治疗中最佳的疗程选择尚无定论，大多数临床试验多采用与标准三联疗法相同的疗程给药，即7～14 d。本研究以布拉氏酵母菌（S.boulardii）联合质子泵抑制剂（PPI）＋克拉霉素＋替硝唑三联14 d疗法治疗Hp阳性的慢性活动性胃炎患者，旨在评估其疗效及最佳疗程的选择。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年5月至2014年5月因恶心、反酸、嗳气、腹胀等腹部不适症状就诊于解放军第一一七医院消化科门诊，诊断为慢性活动性胃炎伴Hp阳性的105例患者作为研究对象。入选标准：（1）年龄18～70岁；（2）胃镜下黏膜组织活检病理证实为慢性活动性胃炎；（3）快速尿素酶试验（RUT）和13C尿素呼气试验均为阳性；（4）既往未接受过Hp根除治疗；（5）近1个月内未服用过PPI或H2受体拮抗剂。排除标准：（1）年龄＜18岁或＞70岁；（2）对本研究方案中任何一种药物有过敏史；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）过去2周服用过抗生素、PPI或H2受体拮抗剂；（5）有严重心、肺、肝、肾功能不全或其他严重疾病。经解放军第一一七医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

入选患者随机分为3个不同方案组，即对照组、短疗程组、长疗程组，每组均35例。对照组口服雷贝拉唑（珠海润都制药股份有限公司，10 mg，2次／d）＋克拉霉素（扬子江药业集团有限公司，500 mg，2次／d）＋替硝唑（浙江南洋药业有限公司，500 mg，2次／d），疗程为14 d。短疗程组、长疗程组在给予上述三联14 d疗法的基础上，分别从治疗的第1天起开始加用布拉氏酵母菌散剂（法国百科达制药厂，250 mg，2次／d），疗程分别为2、4周。布拉氏酵母菌散剂需与抗生素间隔3 h服用。

1.3 疗效判定

治疗期间随访并记录患者服药过程中不良反应的发生情况。3组患者均于治疗结束后4周行13C尿素呼气试验，结果阴性者判断为根除成功，阳性为根除失败。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（ˉx±s）表示，计数资料以百分率表示。计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。Hp根除率以按意向治疗（ITT，即将失访者归为Hp未根除）和按方案（PP，仅统计获随访者）分析表示。

2 结果

2.1 一般资料的比较

3组患者性别、年龄、病程之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组患者的一般资料比较

2.2 Hp根除率的比较

对照组、短疗程组、长疗程组中分别有24、29、28例患者成功根除Hp。短疗程组、长疗程组PP根除率显著高于对照组（P＝0.041，P＝0.047），两者的ITT根除率与对照组之间的差异无统计学意义（P＝0.163，P＝0.274），短疗程组的PP根除率和ITT根除率与长疗程组之间差异无统计学意义（P＝0.967，P＝0.759）。见表2。

2.3 不良反应的比较

试验过程中对照组、短疗程组、长疗程组的不良反应发生率分别为14.7%、9.4%、9.7%。3组患者不良反应均较轻微，未行特殊处理，均可自行缓解。短疗程组、长疗程组的不良反应发生率与对照组之间差异无统计学意义（P＝0.507，P＝0.538），短疗程组不良反应发生率与长疗程之间差异无统计学意义（P＝0.967）。见表3。

表2 3组患者的Hp根除率比较

表3 3组患者的不良反应比较

3 讨论

标准三联疗法为以往根除Hp最常用的方案，包括PPI＋阿莫西林＋克拉霉素和PPI＋克拉霉素＋甲硝唑两种方案，疗程为7～14 d。1996年一项国际性随机对照双盲研究显示，三联疗法的根除率达到90%以上［6］。随后的10年里随着抗生素的广泛应用，Hp对常规抗生素的耐药率不断上升。2005年3月至12月，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组及全国幽门螺杆菌研究协作组组织了一项涉及全国16个省市的大规模Hp耐药菌株流行病学调查及Hp根除治疗的多中心临床研究，研究结果表明中国Hp对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐药率分别为75.6%、27.6%和2.7%［7］。近年的研究表明，含PPI标准三联疗法的根除率已低于80%［8-9］，与理想的Hp根除率相去甚远。因此，寻求新的、有效的治疗药物及方案来提高Hp根除率迫在眉睫。

近年来微生态制剂因在治疗消化道疾病方面显示了诸多优越性而备受关注。大量临床试验证实应用益生菌治疗能提高Hp根除率、调节胃肠道菌群及减少抗菌药物相关的不良反应［5，10-11］。布拉氏酵母菌是一种非致病性的真菌类微生态制剂，因抗生素不能与其核蛋白体结合而具有天然耐抗生素性，易定植于胃肠道，不仅可促进胃肠道黏膜屏障的形成，还能抑制有害细菌的生长，中和、钝化和降解有害细菌毒素。Song等［12］对991例Hp感染患者的治疗研究表明，在三联7 d疗法的基础上加用布拉氏酵母菌4周能显著提高Hp根除率。本研究结果证实，三联14 d疗法联用布拉氏酵母菌2周和4周后，其根除率均有明显提高（P＜0.05），而联用布拉氏酵母菌4周根除率与2周相比差异无统计学意义（P＞0.05），提示可能布拉氏酵母菌应用2周之后，继续延长使用时间无法进一步提高Hp根除率。因此，联用布拉氏酵母菌2周可能是优选的用药时间。

标准三联疗法中均包含2种抗生素，而大剂量应用多种抗生素可抑制或杀灭肠道益生菌，破坏肠道微生态平衡，致使患者出现腹胀、纳差、腹泻等症状，严重者可导致肠道内致病菌（如难辨梭状芽胞杆菌）大量繁殖，发生伪膜性肠炎［13］。2012年中国井冈山共识指出，联用益生菌制剂可减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失衡［14］。本研究结果显示，联用布拉氏酵母菌2周和4周后，其不良反应发 生 率 分别为 均 9.4%、9.7%，较 对照组（14.7%）有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），原因可能与本研究样本量较小有关，该结论尚需大样本临床试验进一步证实。

综上所述，建议首次根除Hp时，在三联疗法基础上联用布拉氏酵母菌以提高根除率，并且2周左右的疗程可能为最佳选择，继续延长用药时间无助于进一步提高根除率。然而，本研究结果要在临床上推广，尚需多中心大样本随机对照试验的验证。

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6 Lind T，Veldhuyzen van Zanten S，Unge P，et al.Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimierobials：the MACH Ⅰ study.Helicobacter，1996，1：138-144.

7 成虹，胡伏莲，谢勇，等.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响--全国多中心临床研究.胃肠病学，2007，12：525-530.

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13 杨昭徐.益生菌防治幽门螺杆菌感染的作用.中华消化杂志，2006，26：850-851.

14 刘文忠，谢勇，成虹，等.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中华消化杂志，2012，32：655-661.