骨质疏松症的药物治疗

刘荣 赵柄康

【摘要】骨质疏松症可分为原发性、继发性和特发性三大类，其中原发性骨质疏松是自然衰老过程中人体组织器官系统退行性改变在骨骼系统出现的症状，包括妇女绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，前者主要与绝经后雌激素不足有关;后者主要与增龄衰老有关。继发性骨质疏松是由于疾病或药物损害骨代谢所诱发的。特发性骨质疏松是发生于儿童，青少年和成人期的不明原因的骨质疏松。文中主要阐述原发性骨质疏松症的药物治疗。

【关键词】骨质疏松症;药物治疗;研究进展

【中图分类号】R681【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）07-0058-03

The drug treatment of OsteoporosisLIU Rong  ZHAO BingKang

1Kunming Institute for Food and Drug Control，Kunming 650000，China; 2The first people's Hospital of Zhaotong City，Zhaotong 657000 ，ChinaAbstract：Osteoporosis can be divided into primary， secondary and idiopathic three categories， including primary osteoporosis is a natural aging process of human tissue and organ systems degenerative changes in the skeletal system symptoms， including women postmenopausal osteoporosis and senile osteoporosis， the former mainly postmenopausal estrogen deficiency related; latter mainly related to aging with increasing age. Secondary osteoporosis is due to illness or drug-induced damage to bone metabolism. Idiopathic osteoporosis occurs in children， adolescents and adults of unexplained osteoporosis. This article focuses on primary osteoporosis medication.

Keywords：Osteoporosis;The drug treatment

人的一生中，骨處于不断更新状态，破骨细胞清除旧骨（骨吸收），继之以成骨细胞填补新骨（骨形成），称为骨的重建[1]。骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是由破骨细胞介导的骨吸收作用绝对或相对的增加超过成骨细胞的骨形成作用所导致的骨量持续丢失及骨密度的持续下降所造成的一种疾病[2]，易引起骨的脆性增高及骨折的危险性增加。骨质疏松症在早期是个“寂静的杀手”，可到晚期却带来了骨痛、骨折、驼背、矮小等问题，给家庭和社会带来了沉重的负担，严重威胁人类健康，药物治疗是骨质疏松症的重要治疗手段之一，现就药物治疗情况概述于下。

1骨吸收抑制剂

11激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT） 绝经后骨丢失加速的主要原因是雌激素水平降低，所以补充雌激素治疗是减少骨质丢失的根本措施。雌激素可以增强骨形成，抑制骨吸收，预防骨质丢失[3]。单纯给予雌激素适用于无子宫者。为保护子宫内膜，对有完整子宫的妇女应联合应用足量的孕激素。临床应用HRT必须严格掌握适应症和禁忌症，权衡利弊，定期随访和进行妇科、乳腺方面的检查，以减少危险性。

12选择性雌激素受体调节剂（Selective este receptormodulator，   SERM）本类药化学结构类似于雌激素，它们对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用，而对子宫和乳腺少或无刺激作用。其代表药有他莫昔芬（tamoxifene，TAM）、雷洛昔芬（raloxifene，RA）。RA是第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM。与雌激素治疗相比，RA不增加子宫内膜厚度，不引起阴道出血[4]。可显著降低浸润性乳腺癌的危险性（72%），对血脂代谢也有良好的作用。巴多昔芬（bazedoxifene）在改善乳腺癌和子宫内膜组织的安全性的同时又提供对骨和血脂更好的疗效。Silverman[5]等对6847名结经后骨质疏松患者评估巴多昔芬预防骨折的效能和安全性，通过对实验数据的分析，巴多昔芬与安慰剂组及雷洛昔芬相比，可以明显降低高危人群非椎体骨折的发生率，并且巴多昔芬可以比雷洛昔芬更有效地减少非椎体骨折的风险。巴多昔芬20mg和40mg组分别结合045mg和0625mg的共轭雌激素（CE）不仅可以明显降低潮热发生的频率和严重程度，还可以改善阴道的萎缩[6]。巴多昔芬是一种有前途的预防和治疗结经后骨质疏松症的药物。

13双膦酸盐（bisphosphonates，BP）双膦酸盐对骨有特殊的亲和力，现在临床上大多使用第三代产品，如阿伦膦酸钠、卓能屈膦酸钠等。阿伦膦酸钠联合雌激素治疗围绝经期骨质疏松症骨量减少有效而且安全[7]，目前双膦酸盐是最有效的抑制骨吸收的药物[8]。

14降钙素（calcitonin，CT）CT是甲状腺C细胞分泌的单链多肽激素，CT通过与破骨细胞上的CT受体相结合，抑制破骨细胞的活性，同时CT还能促进成骨细胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。CT可抑制疼痛递质前列腺素的合成，在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果明显[9]。目前临床常用的CT有鲑鱼降钙素（密钙西，sCT）、鳗鱼降钙素（益钙宁，eCT）。长期使用CT会发生逃逸现象，因而长期使用须配合钙剂。

15异黄酮衍生物目前理想的新一代异黄酮衍生物主要应用的有依普黄酮（ipriflavone，Ipr），是一种植物性雌激素类药物，可直接作用于骨，主要用于绝经后妇女和老年性骨质疏松，对长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松也有一定效果。

16骨保护素（osteoprotegerin，OPG）骨保护素是近年发现的破骨细胞局部抑制因子，已成为极具潜力的治疗骨吸收类疾病的药物。在破骨细胞分化过程中，破骨细胞分化因子（RANKL）和OPG含量比明显升高，骨代谢平衡向骨吸收端倾斜。OPG作为RANKL的诱饵受体，可阻止RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞前体的激活[10]。新型抗RANK配体单克隆抗体地舒单抗（Denosumab）与RANKL有很高的亲和力，阻止RANK配体活化破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建，降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、非椎骨和髋骨骨折[11]。地舒单抗在增加骨质疏松症患者的骨矿物质密度（BMD）方面较目前黄金标准治疗药双膦酸盐—阿伦膦酸盐（Fosamax）更具疗效，与双膦酸盐相比，地舒单抗可在骨破坏进程的更早期发挥治疗作用。OPG通路代表着调节破骨细胞的分化而抑制骨重吸收的新的治疗途径，显示了广泛的治疗前景。

17组织蛋白酶K抑制剂在组织蛋白酶K可以降解骨骼蛋白并且可以促进骨质流失的理论基础上，组织蛋白酶K抑制剂已经成为治疗骨质疏松的一种新型治疗方法。奧达卡替（Odanactib）已被证实是目前最先进的组织蛋白酶K抑制剂，奥达卡替比双膦酸盐类药服用起来更方便，其疗效不会受食物的影响，无需在空腹时服用，也不会像双膦酸盐类药一样容易在骨骼组织中积聚。奥达卡替是唯一的既可以抑制破骨细胞生成又可以抑制破骨细胞活化的抗骨质疏松药物。目前大约16000名绝经后妇女正在进行关于奥达卡替抗骨折疗效的临床三期的研究[12]。

2骨形成促进剂

21氟制剂氟化物为骨形成刺激剂，作用强大，氟离子可以取代骨盐羟磷灰石中的羟基，形成氟磷灰石，增加结晶性，降低骨盐溶解度，氟化物可直接作用于成骨细胞，使松质骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但对皮质骨无影响，因此，氟化物对不同部位的骨折也有不同的影响。氟化物对骨的作用与剂量有关，小剂量对骨量有益，降低骨折的发生率，大剂量可使骨形成异常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮质骨骨折[13]。其代表药有：氟化钠、一氟磷酸二钠等。

22甲状旁腺激素（parathyroid hormone PTH）PTH是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素，是重要的骨形成促进剂。PTH促进骨骼合成代谢作用基于低剂量及间歇给药方式。PTH间歇给药主要增加小梁骨，以及小梁骨和骨皮质微结构参数的改良。甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）是在研究恶性肿瘤引起的高钙血症机制的过程中被发现的一种多肽类物质，因其氨基末端结构和功能与PTH（1-34）十分相似而得名，二者不仅一级序列同源，三级结构相似，并且能与共同的受体PTH/PTHrP受体结合，因此提出PTHrP与PTH一样能有效地促进骨骼形成[14]。

23他汀类药物近期较多的临床观察发现，他汀类药物有刺激骨形成，恢复骨骼微细结构，增加骨强度及减少骨折发生率的作用。Solomon等[15]在临床研究中发现应用他汀类药物可使绝经后妇女的髋部BMD明显升高。作为一种骨合成代谢药，他汀类药物有望成为治疗骨质疏松症的有效药物之一，值得进一步研究。

24锶盐锶是一种化学性质类似于钙的元素，低剂量的锶对成骨细胞有促进作用和对破骨细胞有抑制作用。雷奈酸锶是2004年底经欧盟药物评审委员会（EMEA）批准上市的新型抗骨质疏松药物，是目前第一个既能抗骨吸收，又能促进骨形成的药物。国外的多项大规模临床对照结果显示，本品不仅能显著增加骨质疏松患者的骨密度，降低骨折发生率，而且能改善骨的显微结构，增加正常动物的骨质量。本品具有很好的生物利用度和耐受性，目前尚未有严重不良反应的报道[16]。

25维生素K2维生素K2是骨和钙代谢的必需物质和关键控制因子。中老年人常常并发的骨质疏松与动脉钙化具有共同点致病机制，那就是由于维生素K2缺乏所导致的异常钙代谢。维生素K2利用其高效谷氨酸残基的r-羧化作用激活骨钙素（BGP）和基质r-羧基谷氨酸蛋白（MGP），其活化程度取决于体内维生素K2的水平。活化后的BGP具有将Ca2+与羟磷灰石特异性靶向结合特性，从而打通钙在骨骼定向沉积的通路，补足成骨短板。同时MGP对血管钙化具有强烈的抑制作用，可彻底清除血管壁钙斑，恢复血管弹性。此外，维生素K2还可显著抑制骨基质的溶解和骨钙的流失，增加钙的吸收与转运，逆转钙的负平衡。维生素K2与其他抗骨质疏松药联用，具有协同增效作用。

3骨矿化药物

31钙剂我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg（元素钙）是获得理想骨峰值，维护骨骼健康的适宜剂量，如果饮食中钙供应不足可选用钙剂补充。绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获约400mg，故平均每日应补充的元素钙为500-600mg。钙摄入可减缓骨的丢失，改善骨矿化。许多儿童由于钙吸收不良而致骨峰量较低，使得他们以后患骨质疏松症的几率增加。青春期女性可能是早期应用钙剂防治骨质疏松的最佳对象[17]。钙剂用于治疗骨质疏松症时应与其他药物联合使用。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。

32维生素D及其活性代谢物老年人由于维生素D的合成能力下降，导致肠道对钙的吸收减少，血钙浓度下降，进而刺激甲状旁腺素（PTH）水平升高。活性维生素D在体内可增加钙和磷的肠道吸收，并调节钙和磷的平衡，尤其适用于肠钙吸收不良，骨化三醇合成障碍及妇女绝经后骨质疏松引起的骨痛。活性维生素D制剂有1a，25-（OH）2D3和1a-OH-D3两种，后者在体内经肝细胞25羟化酶迅速羟化成1a，25-（OH）2D3。临床应用资料显示，活性维生素D（阿法骨化醇）能促进骨形成，提高骨密度和降低各种骨折的发生率。

4中药

关于骨质疏松症的中医病因病机，许多医家都有自己的论述。目前较为一致的观点是骨质疏松症的发生与肾、肝、脾、瘀等都有关系[18]。其中肾亏为主，肝失疏泄为关键，脾虚为辅，血瘀是促进因素[19]。临床用方多以右归丸、左归丸、归脾汤、身痛逐瘀汤等随症加减化裁，用药多涉及熟地、杜仲、淫羊藿、枸杞子、黄芪、当归、白芍、蛇床子、桃仁、红花等[20]。

5小结

近年来随着对成骨细胞与破骨细胞生物学的更深入了解，骨质疏松症治疗药物的研究開发有了很大进展，新的治疗方法不断出现。今后，随着人们对骨质疏松病因，病理机制的认识及分子生物学的研究进一步深入，新的治疗方法和新药会不断涌现，将会有疗效更好、副作用更小的药物用于骨质疏松症的预防和治疗。中药治疗骨质疏松症的作用是肯定的，其机制是从多环节、多靶点发挥综合作用，西药和中药结合治疗骨质疏松症将会是一个发展趋势，从而达到缓解骨痛，改善功能，提高骨量，预防骨折的治疗目的。

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（收稿日期：20140216）