不同噻托溴铵给药方案对成年哮喘患者的疗效比较

明丽娟 (武汉市普仁医院药学部，武汉 430081)

吸入类糖皮质激素( inhaled corticosteroids，ICS) 是哮喘患者治疗的首选药物［1-3］。若患者经低剂量ICS 治疗后仍有症状表现，可增大ICS 给药剂量或者在ICS 基础上添加长效β2受体激动剂( long-acting β2-agonist，LABA) 、白三烯调节剂或缓释茶碱。然而，即使应用以上方法进行治疗，仍有至少40%的患者的哮喘症状得不到改善［4-6］。研究结果表明，对于哮喘患者来说，无论是否给与LABA［7］，1 日1 次噻托溴铵给药都是ICS 的一个长期有效的附加疗法。应用噻托溴铵吸入治疗，1 日1 次给药剂量为10、5、2.5、1.25 μg 时，患者肺功能均有改善［8-10］。当给药量为5 μg 时患者肺功能增强最明显，而将剂量增加至10 μg 时，疗效与5 μg 给药并无显著差异。因此，本研究选择5 μg 作为二、三期试验的给药方案。长期试验结果表明，在给予大剂量ICS 并使用LABA 时，1 日1 次给药噻托溴铵5 μg 可以延缓患者首次重度肺功能恶化［11-14］。本研究的目的是对中等剂量ICS 治疗的成年哮喘患者，以安慰剂对照试验，探讨1 日1 次给药5 μg 或1 日2 次给药各2.5 μg 作为24 h 支气管舒张剂的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象为2014 年1—12 月间在武汉市普仁医院呼吸科治疗的成年哮喘患者。纳入标准:患者年龄18 ～75 周岁;患者40 岁之前检测出3 个月以上的哮喘病史，服用400 μg 沙丁胺醇10 ～15 min 后第一秒用力呼气容积( FEV1) 可逆性≥12%和FEV1≥200 ml;具有稳定的哮喘症状，ACQ-7 总分≥1.5;应用支气管舒张剂前，FEV1≥60%且预测≤90%。无吸烟史或登记前至少戒烟1 年，且之前每年吸烟少于10 包。排除患有重大疾病或哮喘以外的肺病的患者。本试验经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署了知情同意书。共有182 名患者参与试验，其中符合筛查条件的共94 人，将其分配到试验组。最终有89 名患者(94.68%) 完成了全部3 个治疗期。本试验的人口统计学基线以及疾病特征见表1。患者的平均哮喘病史为21.2 年;83.00%的患者无吸烟史，在有过吸烟史的17%的患者中，每年吸烟数量的平均值为(5.3 ±2.8) 包。在治疗过程中，患者均继续接受ICS 治疗。最常用的药物是氟替卡松(46/94=48.94%) 和布地奈德(40/94=42.55%) 。

1.2 方法

患者需要经过28 d 的筛查。按随机交叉双盲将符合条件的患者分为3 个治疗期，每个治疗期为时4 周，共设计了3 种给药方案( 安慰剂组90 例、观察1 组90 例、观察2 组89 例) ，观察1组患者为每日晚间给予噻托溴铵( 江苏正大天晴药业股份有限公司，批准文号:国药准字H20060454) 5 μg，早上给1 次安慰剂;观察2 组患者为每日早、晚各给噻托溴铵2.5 μg;安慰剂组患者为每日早、晚各给予一次安慰剂。试验期间，患者使用中等剂量ICS 布地奈德气雾剂( 鲁南贝特制药有限公司，批准文号: 国药准字H20030987) ，400 ～800 μg/d，或使用等效药物进行治疗。试验期间如遇患者急性哮喘发作，可使用沙丁胺醇气雾剂( 山西医科大学制药厂，批准文号: 国药准字H42150707) 进行治疗( 需在每次访视前进行≥8 h 的冲洗

表1 人口统计学基线及疾病特征±Tab 1 Baseline of demographics and characteristics of disease±

表1 人口统计学基线及疾病特征±Tab 1 Baseline of demographics and characteristics of disease±

病例数性别/［例(%)］男性 39 (41.5)女性 55 (58.5)年龄/岁 44.3±13.2 FEV1支气管扩张前预计值/% 73.4±7.9支气管扩张后预计值/% 90.1±10.6可逆性/ml 551±302可逆性/% 23.0±10.9用药前基线/ml 2 513±697用力肺活量(FVC)用药前基线/ml 3 943±1 009用药前基线预计值/% 101.5±14.1用药前基线FEV1/FVC% 64.4±9.2最大呼气流量(PEF) /(L/min)PEFam 373±124 PEFpm 396±126 LABA 用药者/［例(%)］ 75 (79.8)维持治疗ICS 剂量/μg 640±203 ACQ-7 总分2.317±0.504

治疗，并检测患者肺功能) ，也可临时增加ICS 剂量或使用短效氨茶碱，最后进行21 d 的随访。

1.3 观察指标与疗效评定标准

肺功能终点以反应值表示。反应值指患者第一次用药前相应指标与研究基线的差值。ACQ-7 总分以绝对值表示。主要药效终点是0 ～24 h 的FEV1的药时曲线下面积( AUC0～24h) 。在每个治疗周期结束前最后1 次用药后24 h 内测量。次要肺功能终点包括FEV1峰值［FEV1(0～24h)峰值］和FEV1谷值。前者在每个治疗周期结束前最后1 次用药后24 h内测量，后者在最后一次用药前10 min 测量。每个治疗期最后一周，根据一周平均值计算出早晚给药前呼气流量峰值( 分别为PEFam和PEFpm) 。每个治疗期结束时进行ACQ-7 问卷调查。

在每次临床访视中使用肺量测定法进行检测。肺功能检测尽量在每日同样时间进行，误差不超过30 min。每个时间点使用肺量测定法检测3 次，记录最高值。第4、6、8 次访视时间为每个4 周治疗期的结束点，在患者晚间用药前10 min 时检测其肺功能，随后在前晚患者用药后0.5、1、2、3、4 h 和11 h 50 min 时再次检测肺功能。早晨给药时间为前晚给药12 h后，并在前晚用药后12.5、13、14、15、16、18、20、22、23 h 及23 h 50 min 检测患者肺功能。第3、5、7 次访视时，以电话访问的形式与患者联系，并记录患者对试验药品耐受性与不良反应。在吸入ICS 及试验药品之前，患者在每日同一时间自行测量PEF，1 日2 次。每日醒来后测量PEFam，吸入ICS 及试验药品前测量PEFpm。患者需以站姿测量3 次，取最高值记录。第4、6、8 次访视时由患者自行作答ACQ-7 问卷。

1.4 统计学方法

本研究中数据采用SPSS 16.0 统计学软件进行分析，组间比较采用t 检验，计量资料采用均数±标准差(± 表示，P ＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 3 组患者的药效比较

观察1 组和观察2 组患者的噻托溴铵给药方案均不影响24 h 内的支气管舒张作用，不论是1 日给药1 次或2 次，只要每日总剂量为5 μg，药物功效即相同，2 者的差异无统计学意义( P ＞0.05) 。

2.2 3 组患者的FEV1AUC0 ～24 h、FEV10 ～24 h 峰值及FEV1 谷值比较

与安慰剂组比较，观察1 组和观察2 组患者FEV1AUC0～24h、FEV1(0～24h)峰值及FEV1谷值均明显改善，差异有统计学意义( P ＜0.01) ，见表2;但观察1 组和观察2 组比较，差异无统计学意义( P ＞0.05) 。以上情况表明，应用2 种用药方案后，哮喘患者的主要终点、次要终点均出现了明显改善。

表2 3 组患者的FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)峰值及FEV1 谷值比较±Tab 2 Comparison of FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)peak and FEV1 trough of three groups of patients±

表2 3 组患者的FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)峰值及FEV1 谷值比较±Tab 2 Comparison of FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)peak and FEV1 trough of three groups of patients±

组别 项目 平均反应值 与安慰剂的平均差值 P值主要终点FEV1 AUC(0 ～24 h)观察1 组(n=90) 250±44 158±24 ＜0.01观察2 组(n=89) 241±44 149±24 ＜0.01安慰剂组(n=90) 91±43次要终点FEV1 峰值(0 ～24 h) /ml 468±45 131±24 ＜0.01观察1 组(n=90) 469±45 132±24 ＜0.01观察2 组(n=89) 337±45安慰剂组(n=90)FEV1 谷值观察1 组(n=90) 275±44 133±29 ＜0.01观察2 组(n=89) 254±44 111±30 ＜0.01安慰剂组(n=90)143±44

2.3 3 组患者24 h 内FEV1 反应值情况比较

本研究比较了不同治疗方案间给药24 h 后的FEV1，观察1 组和观察2 组患者24 h 后的FEV1与安慰剂组比较，均有显著改善，差异有统计学意义( P ＜0.01) ，见图1。

2.4 3 组患者PEFam和PEFpm值变化情况比较

观察1 组与观察2 组患者每个疗程的PEFam和PEFpm与安慰剂组比较，均明显增强，差异有统计学意义(P ＜0.01)，见表3。但观察1 组和观察2 组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表3 3 组患者PEFam和PEFpm值变化情况比较Tab 3 Comparison of changes of PEFam and PEFpm of three groups of patients±

表3 3 组患者PEFam和PEFpm值变化情况比较Tab 3 Comparison of changes of PEFam and PEFpm of three groups of patients±

组别 项目 平均反应值 与安慰剂的平均差值 P值给药前PEFam/(L/min)观察1 组(n=90) 24±6 22±5 ＜0.01观察2 组(n=89) 23±6 21±5 ＜0.01安慰剂组(n=90) 2±6给药前PEFpm/(L/min)观察1 组(n=90) 27±6 29±5 ＜0.01观察2 组(n=89) 28±6 30±5 ＜0.01安慰剂组(n=90)-2±6

图1 3 组患者24 h 内FEV1 反应值图Fig 1 FEV1 response within 24 h of three groups of patients

2.5 3 组患者ACQ-7 问卷平均分数比较

观察1 组和观察2 组患者的ACQ-7 问卷平均分数与安慰剂组比较，均有明显改善，分别为1 日1 次性给药5 μg( -0.274，P ＜0.01) ;1 日2 次各给药2.5 μg( -0.190，P ＜0.01) ，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。2 种给药方案的ACQ-7 平均分数改善的差异有统计学意义( P ＜0.05) 。

3 讨论

本研究结果显示，无论是1 日1 次性给药5 μg 噻托溴铵或1 日2 次各给药2.5 μg，当作为中等剂量ICS 的附加治疗时，都可作为一种有效的支气管舒张剂应用于哮喘患者的治疗。2 组给药方式与安慰剂组相比，均有明显疗效，差异有统计学意义( P ＜0.05) ，而二者之间的差异无统计学意义( P ＞0.05) 。说明哮喘患者1 日给药噻托溴铵5 μg 为一种有效的治疗方案［15-16］。

本研究中，2 种噻托溴铵给药方案的FEV1值与安慰剂组比较均有所改善。治疗组FEV1值每日不同时间点测量有所变化，然而在晚间给药约12 h 后FEV1均有所升高，证明此结果与噻托溴铵用量无关，这可能是因为副交感神经活性引起的支气管舒张变化，使FEV1在晚间升高，而次日早晨降低［17-18］。研究结果显示，1 日1 次的给药方案可有效改善哮喘治疗效果。相比1 日2 次给药，1 日1 次的ICS 给药治疗可增强患者耐受性，提高生活质量，并降低管理成本。因此，1 日1 次给予噻托溴铵的给药方案比1 日2 次更具优势［19-20］。

综上所述，本研究比较了应用噻托溴铵1 日1 次性给药5 μg 与1 日2 次各给药2.5 μg 给药方案，发现二者均可持续改善患者肺功能，证明1 日给药噻托溴铵5 μg 可作为一种合适的ICS 附加治疗应用于哮喘患者。

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