3D打印在中药制剂研究中的应用

范凯燕，杨帆，，林启凤，于丽萍，陈燕忠

3D打印在中药制剂研究中的应用

范凯燕1，杨帆1，2，林启凤2，于丽萍1，陈燕忠2

(广东药学院1.药科学院；2.广东省药物新剂型重点实验室，广东广州510006)

3D打印技术作为一种新型的成型技术，引起了社会的广泛关注。文章介绍了3D打印技术的起源、工作原理、常用的打印技术以及国内外在药物制剂中的应用，并就3D打印在中药个体化给药、贵重药材及挥发油制剂的应用进行了论述。

3D打印；制药领域；个体化给药；贵重药材；挥发油

1 三维打印技术概述

三维打印(three dimension printing，3DP，又称3D打印)的核心思想最早起源19世纪末的美国[1]，但是直到20世纪80年代中期才有了雏形，1986年美国人Charles Hull发明了第一台3D打印机[2]。我国是从1990年代开始研究3D打印技术的，2000年前后这些工艺开始从实验室研究逐步向工程化、产品化方向发展，2013年7月习近平总书记在武汉东湖高新区考察时，明确提出3D打印技术很重要，要抓紧产业化。胡迪·利普森(Hod Lipson)等[3]所著的《3D打印:从想象到现实》书中，都将3D打印制造技术作为第三次工业革命的重要标志，并指出尽管仍有待完善，但3D打印技术市场潜力巨大，在传统制造业向智能化、数字化制造业不断演进的阶段，势必成为引领未来制造业趋势的众多突破之一，并推动新业态、新模式、新机制、新技术和新领军人物的异军突起[4]。

2009年美国材料与试验协会(ASTM)定义:3D打印是一种基于三维数字模型的，根据离散、堆积成型原理，采用逐层制造方式将材料结合起来的工艺。它融合了计算机辅助设计、数控技术、新材料技术等当代高新技术。其工作原理是:先用计算机软件设计三维模型，然后把三维数字模型离散为点、线和面，再通过3D打印设备分层堆积，最后变成一个三维的实物。3D打印具有以下特点[5]:①可生成高复杂度的物体，因为它是在三维的逐层堆积，所以制造过程几乎和零件的复杂程度没有多大关系。②高度柔性，它是全新的数字化制造系统，仅需对CAD模型进行改动，不受零件的形状和结构的任何约束就可以生产出不同的想要的物体。③成型速度快、方便，不需要传统先制作模具的工序而直接STL文件格式将CAD模型传输到快速成型机直接制造出实体模型。④可用材料广泛，包括金属、塑料、陶瓷、纸张、石膏、树脂等材料，可以根据制作物体的需要而有广阔的选择空间。⑤3D打印属于绿色制造“省材、节能、降耗”，可以防止传统制造过程中大量原料变成“边角料、废品”的发生。⑥高度技术集成，可实现了设计制造一体化。⑦原型的复制性、互换性高。因此，3D打印可以克服一些传统制造上无法达成的设计，制作出更复杂的结构。常用的3D打印技术[6]见表1。

表1 常用3D打印技术Table 1 Technologies of three dimension printing

2 3D打印在制药领域中的应用

3D打印技术最初应用于制造业、航空航天及工业设计等领域，随着3D打印技术的发展和成熟，这一新兴的科技开始进入医药领域，如在医学模型制造[7]、组织器官再生[8]、临床修复治疗[9]和药物研发试验[10]等方面都取得了一系列的研究成果，2013年起3D打印在全球医药市场的应用规模将以每年15.4%的复合增长率增长，预计在2019年达到9.7亿美元[11]。2015年8月5日第一个由Aprecia制药公司采用3D打印技术制备的SPRITAM(左乙拉西坦，levetiracetam)口崩片被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，并将于2016年正式上市，这意味着3D打印技术继打印人体器官后进一步向制药领域迈进。目前3D打印技术在制药领域的研究主要有以下几个方面。

2.1 药品生产更加精准

药品工业化生产提高了生产效率，但也带来了生产过剩的问题，据数据显示，我国每年因药品过期造成的药品浪费就超过1 500万千克[12]。3D打印技术和制药技术融为一体，通过把药品配方转化为二进制信息，医生可以根据诊断情况为患者提供3D打印药品，实现了「按需制药」，减少甚至取消了库存问题，并且让医生的治疗更加精确。如图1。

图1 未来患者看病取药流程图Figure 1 Flow chart of treating in the future

2.2 实现药物的特殊需求

3D打印药片可精确控制剂量、形状，实现个性化给药。对于移植手术后的儿童，由于他们在不断成长，他们实际所需要的药物剂量是不断变化的，严格说来每周都会有所不同，而且孩子们都不喜欢吃药，3D打印制药可以根据孩子喜欢什么动物将药物打印成他们喜欢的颜色和形状。如图2。

图2 彩色卡通儿童制剂Figure 2 Colorful cartoon preparations

3D打印药片可显著改变药物释放速度。第一个获FDA批准上市的3D打印左乙拉西坦速溶片，主要用于治疗患有癫痫症的儿童和成人，该药片只需要一口水就能快速溶解，尤其是对于一次性服用大剂量药物的患者来说，这种3D打印“速溶片”可以极大地减轻患者服药的痛苦。我国余灯广等[13]采用3D打印技术制备的盐酸二甲双胍漂浮缓释片能够在10 h内控制药物以恒定速率释放，具有很好的初浮力、持浮效果和控释性能。

2.3 打印新的化合物

台湾学者陈语谦[14]在《Drug Printer:print any drug instantly》中提到新的化合物可以通过大数据云计算进行设计，计算机系统可以从数据库中搜索出化学键之间相互作用的最佳合成条件，然后该化合物可以通过许多微小的反应器一步制成。药物打印机使用光镊技术逐个原子合成药物，具有快速、精确、无副产品、节约试剂、环保、小批量、大品种等优势，这种纳米加工技术将彻底颠覆当前的药物制造方式，并将在不久的将来引发制药领域的巨大革命。如图3。

图3 药物打印机打印流程图Figure 3 The printing process of drug printer

总之，结合了数字化、信息化技术和材料科学、精密机械的3D打印技术已成为制药领域的研究热点和重要发展方向。未来药物设计和制造很可能会从限定剂量的片剂(或胶囊)的大批量生产，转变为针对单个患者限定剂量的即时制造[15]。为了应对这一挑战，制药行业需要评估和接受新的制造技术，其中一项具有潜在应用可能的技术就是3D打印。

3 3D打印制备中药制剂的优势

中药是指在中医药学基本理论指导下用以防治疾病的特殊物质，千百年来为我国劳动人民的健康作出了不可磨灭的贡献[16]。同病不同治是中医治疗疾病的灵魂，但是工业化生产出来的中成药难以实现个体化给药，而采用3D打印中药制剂不仅可以解决传统中药制剂存在的问题，而且制备工艺简单、可实现中医辩证施治，一人一方的最佳治疗效果，特别是将3D打印应用于以下3个方面的中药制剂更具优势。

3.1 实现中药的个体化给药

临床中医师依据中医药理论辨证用药，根据患者的不同体质、不同临床表现而确立不同处方，但传统中药制剂存在煎煮不方便、稳定性差，携带、服用、储存不方便等问题；若制成片剂或丸剂，需加入大量辅料，不仅服用剂量大，而且药物溶出困难，影响疗效。而采用3D打印中药制剂，通过计算机CAD模型控制，依据实体模型离散层面的数字信息将粘合剂喷射到中药粉末上，使中药粉末层层叠加，打印出疏松多孔的片剂。因无须加入大量辅料、造粒、干燥、加压、滚圆等工艺，不仅可以解决上述传统中药制剂的问题，而且可实现中药的个体化给药。

3.2 有利于贵重药材精确分剂量

为了达到平衡阴阳、赔补五脏、扶止祛邪、调和气血等功效，某些患者的处方中常含有各种贵重药材，如阿胶、龟甲胶、鹿角胶等，然而这些胶剂的使用剂量通常较小，却需要砸块、粉碎、烊化等操作，因此，医院药房对于这些胶剂的准确分剂量非常困难，结果剂量常常不够准确、盘点时这些贵重药材常常亏损。而采用3D打印技术将经过处理后的贵重药材，根据分装剂量要求，按照设计好的三维图形打印成适宜的立体形状，使原本不易分剂量和使用贵重药材的问题迎刃而解。

3.3 改善中药挥发油的稳定性

挥发油及一些具芳香性气味的中药，如麝香、牛黄、冰片、苏合香等，在治疗心脑血管系统、中枢神经系统、呼吸系统、胃肠道系统等疾病上发挥着重要的作用[17-20]。例如:中药川芎被喻为“血中之气药”，具有活血行气、祛风止痛的功效，而挥发油是其重要的活性成分，但其中的藁本内酯和丁基苯酞等成分很不稳定，易分解，随贮存时间的增加，颜色加深，含量逐渐下降，有关药理作用明显下降甚至消失[21]。因此，改善挥发油稳定性的研究倍受关注，对保证和提升中药挥发性成分制剂的质量具有重要意义。

传统处理挥发性成分最常见方法为喷洒法和吸附法，即将挥发油直接喷洒在原、辅料或半成品中，或使用载体吸附物吸附挥发油再制成各种剂型。这类方法简便易行，成本低，但药物易挥发损失，剂量不精确、不能长时间储存[22]。目前也有采用包合技术以及微囊化技术来提高挥发油的稳定性，但是包合技术操作步骤多，辅料比例大；微囊化技术的挥发油的保留率过低，大多在制备过程中损失[23]，挥发油的剂量不能得到保证。而3D打印技术可以将中药挥发油封装于打印喷头中，根据设定好的程序和三维图形，直接打印于片剂中心，减少了药物的挥发，增加了药物的稳定性、保证了疗效，而且制备工艺简单，同时还能起到掩味的作用。3D打印工作流程图见图4。

图4 3D打印工艺过程Figure 4 Flow chart of three dimension printing

综上所述，中药作为中华民族的瑰宝，如何将其发扬光大是中医药工作者面临的问题。对于中药制剂的系统研究应当与现代科学技术相结合，3D打印技术在实现中药个体化给药方面具有其独特的优势，可以解决目前中药应用中存在的诸多问题，帮助临床中医师根据中医理论实现辨证施治、合理使用中药。应该抓住革命性技术机遇发扬中国的传统药，推进中药现代化、国际化的进程。

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(责任编辑:王昌栋)

Application of three dimension printing in Chinese medicine research

FAN Kaiyan1，YANG Fan1，2，LIN Qifeng2，YU Liping1，CHEN Yanzhong2
(1.School of Pharmacy；2.Key Laboratory of New Drug Formulations of Guangdong Province，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China)

As a newly molding technology，three dimension printing(3DP)has been widely concerned in the society.The characteristics of its origin，working principle，conventional printing technology and application in pharmaceutics will be briefly elucidated.The paper also discusses the application of 3DP in individualized dosing，precious herbs and volatile oil of Chinese medicine pharmaceutics.

3D printing；pharmaceutical preparations；individualized dosing；precious herbs；volatile oil

R283

:A

10.3969/j.issn.1006-8783.2015.05.029

1006-8783(2015)05-0688-04

2015-10-05

范凯燕(1990—)，女，2013级硕士研究生，Email:510075325＠qq.com；通信作者:陈燕忠(1965—)，男，博士，教授，从事药物新剂型与新技术的研究，电话:020-39352505，Email:Doctor.c＠163.com。

时间:2015-10-14 14:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151014.1423.002.html