联合检测血清肿瘤标志物对结肠癌根治术后患者复发转移的预测价值*

张 瑜，李 馨，骆 雯，倪婷婷，谭诗生

(贵州省人民医院肿瘤科，贵阳 550002)

论著·临床研究

联合检测血清肿瘤标志物对结肠癌根治术后患者复发转移的预测价值*

张 瑜，李 馨，骆 雯，倪婷婷，谭诗生△

(贵州省人民医院肿瘤科，贵阳 550002)

目的探讨结肠癌患者根治性手术后血清低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)和糖类抗原125(CA125)表达水平在预测复发转移中的临床应用价值。方法回顾性研究2009年7月至2013年12月根治术后结肠癌患者共123例，动态分析血清标志物水平变化与复发转移间的相关性。结果(1)123例患者术后HIF-1α和CEA水平较术前下降(P<0.05)；(2)39例复发转移患者的HIF-1α、CEA和CA125较84例未复发转移患者升高(P< 0.05)；(3)39例复发转移患者，复发转移时HIF-1α和CEA表达水平较化疗结束后明显升高(P<0.05)；(4)HIF-1α与VEGF呈正相关(P<0.05)。结论HIF-1α和CEA表达水平与复发转移呈正相关，动态联合监测血清标志物HIF-1α和CEA对预测和早期发现根治术后结肠癌的复发转移、改善预后具有重要意义。

结肠肿瘤；低氧诱导因子-1α；癌胚抗原；复发；转移

结肠癌是人类最常罹患的恶性肿瘤之一，发病率和病死率位居消化道恶性肿瘤的第2位[1-2]。根治性手术是治愈结肠癌的最有效手段之一，但术后局部复发和转移率高达39%～75%，是导致结肠癌患者死亡的主要原因[3-4]。如何早期预测复发、转移并及时干预对提高疾病控制率及延长生存期具有重要意义。血清肿瘤标志物检测简单易行，癌胚抗原(CEA)和糖类抗原125(CA125)是胃肠道恶性肿瘤相关的肿瘤标志物，但对结肠癌复发转移的预测价值尚有争议[5-7]。低氧是实体瘤的特征之一，是促进肿瘤恶性进展、远处转移、导致放化疗抵抗的普遍原因[8-9]，关键调节因子低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor,HIF-1α)参与调控包括血管内皮生长因子(VEGF)在内的与肿瘤相关的多种关键靶基因[10]，是近年来研究的热点与难点。本文中采用回顾性研究，探讨结肠癌根治术后患者，联合检测血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125表达水平在预测结肠癌复发转移中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 140例结肠癌患者均为2009年7月至2013年12月在贵州省人民医院就诊的行结肠癌根治术的患者。患者纳入标准：(1)术后病理证实为结肠腺癌；(2)术后病理TNM分期按2013版NCCN标准分为Ⅰ～Ⅲ期；(3)术后均接受XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)或FOLFOX4(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案辅助化疗。排除、剔除标准：(1)合并其他部位肿瘤者或曾因恶性肿瘤接受过放、化疗治疗患者；(2)手术切缘为R2切除；(3)不能按计划治疗、复查及随访者。

1.2 标本采集与检测 所有研究对象术后均接受XELOX或FOLFOX4方案辅助化疗。于根治性手术前3 d、首次化疗前1周、化疗计划结束后3周、首次确诊复发转移时，随访结束时(2014年6月)，分别采集外周静脉血检测血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125浓度。采用ELISA法检测HIF-1α和VEGF浓度，采用电化学发光法检测CEA和CA125浓度。

表1 复发转移组与未复发转移组血清标志物水平及阳性率的比较

1.3 随访 随访时间自化疗结束开始之日算起，要求患者每3个月门诊复查1次，并由指定医生完成评价、记录，截止时间2014年6月，随访时间9～21个月，中位随访时间16.3月。本研究的140例患者，依照排除标准、剔除标准排除病例13例，未按计划治疗或失访者共4例，实际纳入病例123例。复发转移组男25例,女14例,平均年龄(44.16±10.97)岁；未复发组男54例,女30例,平均年龄(39.87±16.75)岁，两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。复发转移部位主要包括：肝转移16例(41.0%)，肺转移8例(20.5%)，淋巴结转移5例(12.8%)，腹膜转移5例(12.8%)，吻合口复发4例(10.2%)，其他部位转移3例(7.7%)，同时出现两个或两个以上部位或器官复发转移者2例(5.1%)。

2 结 果

2.1 血清标志物表达水平与患者临床病理特征的关系 123例患者在根治性手术前3 d血清HIF-1α和CEA的表达水平明显高于首次化疗前1周、化疗计划结束后3周时的表达水平(P<0.05)，VEGF和CA125差异无统计学意义(P>0.05)。首次化疗前1周、化疗计划结束后3周时，血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125浓度均呈正态分布，独立样本t检验显示，其表达水平与患者年龄、性别、吸烟、饮酒、病理学特征、淋巴结转移、临床分期及手术方式无关(P>0.05)。

2.2 复发转移组与未复发转移组血清标志物表达水平 复发转移组血清HIF-1α、CEA和CA125表达水平、阳性率与未复发转移组相比差异有统计学意义(P<0.05)，但VEGF水平、阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.3 39例患者复发转移时血清标志物表达水平与化疗结束后的比较 复发转移时血清HIF-1α和CEA表达水平较化疗结束后明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，但VEGF和CA125表达水平无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 39例患者化疗结束后与复发转移时血清标志物水平的比较

2.4 血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125表达水平之间的相关性 各时间节点患者血清HIF-1α与VEGF表达水平呈正相关(P<0.05)，HIF-1α、CEA与CA125表达水平间两两无相关性(P>0.05)。

3 讨 论

结直肠癌约占全世界新发肿瘤的10%，近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈持续上升趋势[1-4]。如何早期预测复发转移并及时干预是结肠癌研究的热点和难度。目前对结肠癌复发转移的监测主要根据影像学手段，但其费用高昂且会对人体造成一定程度损伤。血清肿瘤标志物是影像学检查重要的辅助及补充手段。研究认为CEA和CA125等血清肿瘤学标志物与结肠癌增殖、外周血微转移具有相关性，是结肠癌的诊断和随访重要的指标，但目前对其在复发转移预测上的敏感性和特异性仍存在争议[5-7,11]。低氧(pO2≤10 mm Hg)是恶性实体瘤内的特殊微环境，肿瘤的转移依赖于肿瘤血管新生和对缺氧环境的适应[8-9]。低氧效应因子HIF-1α结合低氧反应元件(hypoxia response element,HRE)参与调控血管新生、增殖、凋亡、转移和耐药等肿瘤恶性生物学行为多种关键靶基因，从而促进肿瘤进展、转移、放化疗抵抗早已成为业内共识[8-10]。VEGF是参与血管新生的重要因子，重塑血管细胞外基质和增加血管通透性，在结肠癌迁移、转移过程中发挥重要作用[12-13]，HIF-1α则在血管生成的过程中起到整体调节作用[9-10]。大量研究表明，结肠癌患者血清中HIF-1α和VEGF有高水平的表达，而血清中的HIF-1α和VEGF的表达水平能够很好反映其在肿瘤组织中的表达情况，与肿瘤恶性生物学行为相关[8,14-15]。但血清HIF-1α和VEGF表达水平变化在结肠癌复发、转移中的预测价值至今尚无定论。

本研究中纳入123例接受根治性手术的结肠癌患者，术后均按标准治疗方案予以术后辅助性化疗。血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125与患者各项临床病理特征无关(P>0.05)，可排除临床病理特征对检测结果的影响。手术后HIF-1α和CEA的表达水平较手术前明显下降，随访表明其表达水平与复发转移呈正相关(表1、2)，提示血清HIF-1α和CEA的表达状况与结肠癌患者预后密切相关(P<0.05)，动态联合检测血清HIF-1α和CEA有助于早期发现结肠癌复发转移的发生。但是，VEGF水平变化在各时间节点差异均无统计学意义(P>0.05)，不能作为单独预后评价指标。CA125在结肠癌术后复发转移中的预测价值尚待进一步研究。

综上所述，动态联合监测血清HIF-1α和CEA具有高效、灵敏、便捷、经济及创伤小等优点，与结肠癌术后的复发、转移密切相关，二者联合检测对预测和早期发现根治术后结肠癌的复发转移、改善预后具有重要意义，具有广阔的应用价值。

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Predictive value of combined detection of serum tumor markers for recurrence or metastasis of colon cancer after radical surgery*

ZhangYu,LiXin,LuoWen,NiTingting,TanShisheng△

(DepartmentofOncology,GuizhouProvincialPeople′sHospital,Guiyang,Guizhou550002,China)

ObjectiveTo explore the clinical application value of the expression levels of serum hypoxia induced factor-1α(HIF-1α),vascular endothelial growth factor(VEGF),carcino-embryonic antigen(CEA) and CA125 in predicting the recurrence or metastasis of colon cancer after radical resection.MethodsTotally 123 cases of colon cancer after radical surgery in our hospital from July 2009 to December 2013 were performed the retrospective analysis.The correlation between the serum markers levels with the recurrence or metastasis was dynamically analyzed.Results(1)The HIF-1α and CEA levels after operation in 123 cases of colon cancer were decreased significantly compared with before operation;(2)The HIF-1α,CEA and CA125 levels in 39 cases of recurrence or metastasis were significantly increased compared with those in 84 cases of non-recurrence or non-metastasis (P<0.05);(3) in 39 cases of recurrence or metastasis,the HIF-1α and CEA levels in recurrence or metastasis were increased significantly compared with those after the end of chemotherapy (P<0.05);(4) HIF-1α was positively correlated to VEGF(P<0.05).ConclusionThe serum levels of HIF-1α and CEA in the patients with colon cancer are positively correlated with recurrence or metastasis,the dynamically combined detection of serum markers has an important significance for predicting and early find recurrence or metastasis after radical operation in colon cancer.

colon neoplasms;hypoxia-inducible factor-1α;CEA;recurrence;metastasis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.005

贵州省科学技术基金项目(黔科合J字[2013]2181号)

：张瑜(1984-)，博士，主治医师，主要从事肿瘤干细胞的基础与临床，肿瘤的生物治疗方面的研究。△

，E-mail:skyline_zyu@yahoo.com。

R735.3+5

A

1671-8348(2015)26-3616-02

2015-04-08

2015-06-03)