双歧杆菌三联活菌胶囊对白血病化疗所致腹泻患者肠黏膜屏障功能的影响及疗效观察

庄贤栩 裴仁治 陆滢 张丕胜 刘旭辉 马俊霞 吴静怡

浙江省宁波市鄞州人民医院血液科，浙江宁波315040

双歧杆菌三联活菌胶囊对白血病化疗所致腹泻患者肠黏膜屏障功能的影响及疗效观察

庄贤栩 裴仁治 陆滢 张丕胜 刘旭辉 马俊霞 吴静怡

浙江省宁波市鄞州人民医院血液科，浙江宁波315040

目的探讨双歧杆菌三联活菌胶囊对白血病化疗所致腹泻患者肠黏膜屏障功能的影响及疗效观察。方法选取2012年1月～2014年7月在宁波市鄞州人民医院门诊或住院治疗的白血病化疗所致腹泻患者74例。采用随机数字表将其分为观察组（n=37）和对照组（n=37）。两组均采用常规对症支持治疗，包括静脉补液、口服蒙脱石散、静脉营养支持及保持水电解质平衡等。观察组加用双歧杆菌三联活菌胶囊630 mg/次，2次/d，温开水溶解后口服。对照组除不予以双歧杆菌三联活菌胶囊口服外余处理与观察组完全相同。治疗3 d后记录两组患者血清内毒素（ET）、降钙素原（PCT）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的变化情况，并对其临床效果及药物不良反应进行比较。结果治疗3 d后，与治疗前比较对照组和观察组患者ET、PCT和TNF-α水平［（0.35±0.09）EU/mL、（7.67±1.25）μg/L、（173.67±36.48）pg/mL，（0.29±0.07）EU/mL、（5.18±0.73）μg/L、（138.34±30.42）pg/mL］较前［（0.42± 0.14）EU/mL、（10.19±2.76）μg/L、（215.47±40.23）pg/mL，（0.44±0.11）EU/mL、（9.95±2.97）μg/L、（219.95±38.17）pg/mL］均明显下降（t=2.27、2.42、2.34、2.87、3.42、2.99，P＜0.05或P＜0.01），且观察组下降值明显大于对照组（t=2.13、2.39、2.17，P＜0.05）；治疗3 d后，观察组临床总有效率明显较对照组更佳（91.89%比72.97%）（χ2=4.57，P＜0.05）。两组患者治疗中未发生明显的药物不良反应。结论双歧杆菌三联活菌胶囊能直接补充白血病化疗后腹泻患者的肠道益生菌的数量，纠正肠道微生态平衡失调，重建肠黏膜菌群生物屏障，促进肠黏膜上皮修复，降低肠黏膜的通透性功能，降低血清ET、PCT和TNF-α水平，保护与改善肠黏膜屏障功能。

白血病；化疗；腹泻；双歧杆菌三联活菌胶囊；肠黏膜屏障

腹泻作为白血病化疗后一种常见的并发症，治疗颇棘手，医学上尚无特效的治疗手段［1］。白血病化疗引起腹泻的机制十分复杂，研究已证实其发病主要是因为使用的化疗药损伤了胃肠道黏膜，使得肠黏膜屏障功能障碍和肠道菌群失调所致，因此，保护黏膜屏障功能和纠正肠道菌群失调是治疗化疗所致腹泻的新途径［2-3］。近年来发现微生态制剂治疗化疗所致腹泻效果较显著，对其腹泻症状改善较明显，但其对胃肠道黏膜屏障的保护与改善效应鲜有报道［4-5］。本研究探讨了双歧杆菌三联活菌胶囊对白血病化疗所致腹泻患者血清内毒素（ET）、降钙素原（PCT）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的影响及疗效观察，探讨其保护白血病化疗所致腹泻患者肠黏膜屏障的效果及作用机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

以74例白血病化疗所致腹泻患者为研究对象，病例均来源宁波市鄞州人民医院血液科2012年1月～2014年7月在门诊或住院治疗的患者。入选标准：白血病患者化疗前均无明显腹泻或便秘症状，化疗当天或化疗后出现腹泻症状。排除标准：神经源性、药物性、不洁饮食、细菌或病毒性感染等原因引起的腹泻。根据随机数字表上的顺序将74例患者分为两组，观察组和对照组，各37例。两组性别构成、年龄分布、生存质量Karnofsky（KPS）评分及腹泻分级标准等基线资料均相一致，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会同意，纳入受试者均在知情同意书上签字。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组均常规对症支持治疗，包括静脉补液、口服蒙脱石散、静脉营养支持及保持水电解质平衡等。观察组加用双歧杆菌三联活菌胶囊（上海信谊制药有限公司，规格：210 mg/粒，批号110923）630 mg/次，2次/d，温开水溶解后口服。对照组除不予以双歧杆菌三联活菌胶囊口服外余处理与观察组完全相同。治疗3 d后记录两组患者血清ET、PCT和TNF-α水平的变化情况，并对其临床效果及药物不良反应进行比较。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 血清ET、PCT和TNF-α水平检测血清ET水平予以偶氮基质显色法（试剂盒购自上海伊华生物公司）测定，血清PCT的水平予以化学发光法（试剂盒购自南京基蛋生物公司）测定，血清TNF-α水平予以酶联免疫吸附法（试剂盒购自深圳晶美生物公司）测定。

1.3.2 疗效评估标准显效：大便性状及大便频率基本上无明显异常，无明显全身症状；有效：大便性状、大便频率、全身症状与治疗前比较明显好转或改善；无效：大便性状、频率及全身症状与治疗前比较无明显改善或恶化。显效率加有效率等于总有效率［6］。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料用以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清ET、PCT和TNF-α水平比较

两组血清ET、PCT和TNF-α水平治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 d后，与治疗前比较，两组ET、PCT和TNF-α水平下降（t=2.27、2.42、2.34、2.87、3.42、2.99，P＜0.05或P＜0.01），且观察组下降值明显大于对照组（t=2.13、2.39、2.17，P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清ET、PCT和TNF-α水平比较（x±s）

2.2 两组临床效果比较

治疗3d后，观察组总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.57，P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床效果比较（例）

2.3 两组不良反应比较

治疗中观察两组均未出现明显的药物不良反应症状，治疗前后比较血常规、尿常规和肝肾功能未发生明显的异常变化现象。

3 讨论

白血病化疗所致腹泻发病机制较复杂，近年来研究认为其主要原因是由于白血病化疗患者免疫功能低下，加上化疗药可损伤胃肠道的黏膜结构，使得胃肠黏膜受破坏，甚至发生上皮凋亡及脱落，影响了上皮、绒毛和微绒毛的重吸收作用，导致肠黏膜的通透功能明显上升；同时可引起肠道微生态平衡紊乱，肠黏膜屏障结构与功能发生改变，能使肠道菌群数量及分布发生明显变化，引起肠腔内菌群失调，并可引起肠道内细菌及内毒素发生移位，导致肠腔的液体逐渐积聚增加，从而引起肠黏膜分泌液体量明显大于吸收量而导致腹泻症状的发生，这说明其中肠黏膜通透性上升引起肠黏膜屏障障碍在其发病过程中起极其重要的作用［7-8］。肠黏膜通透性功能的直接测定较困难，目前临床上常以间接血清学方法测定进行评估，本研究以血清ET、PCT和TNF-α这三项常用的指标间接体现肠黏膜通透性及肠黏膜屏障功能［9-10］。当肠黏膜屏障功能受损，ET、PCT和TNF-α通过受损的肠黏膜大量进入血循环，引起血液中ET、PCT和TNF-α水平异常升高，因此，血清ET、PCT和TNF-α水平可间接反映肠黏膜屏障的完整性和通透性［11］。

双歧杆菌三联活菌胶囊是临床较常用的口服益生菌，口服后通过壁磷酸在肠黏膜上黏附、聚集并定植，不仅通过直接补充肠道生理性细菌并大量生长与繁殖，有利于肠道正常菌群的恢复，并通过抑制作用减少致病菌在肠道内的黏附、入侵与繁殖，纠正肠道微生态平衡失调，从而恢复肠道菌群数量与分布的平衡［12-14］；并可促进营养物质的消化、吸收及利用，合成机体所需的维生素和微量元素，减少胃肠道的不适症状；同时还可激活肠道局部免疫细胞，增强并提高肠黏膜局部防御力和抗感染力，改善和保护肠黏膜屏障功能，减少其通透性［15-17］。宁方颖［18］研究发现双歧杆菌三联活菌胶囊治疗化疗相关性腹泻的临床效果较显著，能明显减轻腹泻的频率及性状，其作用与抑制内毒素和D-乳酸分泌并降低其血清水平、减少肠腔内细菌和内毒素的大量产生和移位密切相关。本研究发现治疗3d后，与对照组比较，观察组血清ET、PCT和TNF-α水平下降值更大，且其临床总有效率明显较对照组更佳，两组治疗中未出现明显的药物不良反应症状。提示双歧杆菌三联活菌胶囊治疗白血病化疗所致腹泻的效果较显著，无明显不良反应，安全性较佳，并能降低血清ET、PCT和TNF-α水平。笔者推测双歧杆菌三联活菌胶囊能直接补充白血病化疗后腹泻患者的肠道益生菌的数量，纠正肠道微生态平衡失调，重建肠黏膜菌群生物屏障，促进肠黏膜上皮修复，降低肠黏膜的通透性功能，降低血清ET、PCT和TNF-α水平，保护与改善肠黏膜屏障功能［19-21］。

总之，双歧杆菌三联活菌胶囊用于白血病化疗所致腹泻治疗的效果较显著，安全性亦较良好，并能降低血清ET、PCT和TNF-α水平，保护与改善肠黏膜屏障功能。

［1］StringerAM，GibsonRJ，BowenJM，etal.Chemotherapyin-ducedmucositis：theroleofgastrointestinalmicroflora andmucinsintheluminalenvironment［J］.JSupportOncol，2007，5（6）：259-267.

［2］DerikxJP，vanWaardenburgDA，GranzenB，etal.Detectionofchemotherapy-inducedenterocytetoxicitywithcirculatingintestinalfattyacidbindingprotein［J］.JPediatr HematolOncol，2006，28（4）：267-269.

［3］SaltzLB.Managingchemotherapy-induceddiarrhea［J］. ClinAdvHematolOncol，2006，4（3）：203-204.

［4］梁淑文，屈昌民，王晓英，等.益生菌治疗结肠癌患者术后化疗相关性腹泻的效果观察［J］.现代生物医学进展，2014，24（14）：4686-4688.

［5］秦庆福，李洪福.放化疗对胃肠道的损伤以及微生态制剂防治的研究进展［J］.中国微生态学杂志，2012，24（7）：667-669.

［6］张冬梅，陈媛，王蓉，等.益生菌治疗化疗相关性腹泻的前瞻性研究［J］.临床消化病杂志，2013，25（1）：20-22.

［7］Wisinski K，Benson A.Chemotherapy-induced mucositis：focusing on diarrhea［J］.J Support Oncol，2007，5（6）：270-271.

［8］方青芳.化疗相关性腹泻的发生机制和治疗策略［J］.中国临床药理学与治疗学，2009，14（3）：351-355.

［9］尉秀清，姚集鲁，文卓夫.肠道粘膜屏障功能及其临床检测［J］.国外医学：内科学分册，2004，31（10）：415-417.

［10］李秋伟，贾建伟.肠黏膜通透性的研究进展［J］.医学综述，2007，13（18）：1384-1385.

［11］刘志华，秦环龙.再议肠道屏障功能分子机制的研究进展［J］.世界华人消化杂志，2010，18（33）：3501-3507.

［12］李凯，谭永刚，李午生，等.双歧杆菌预防化疗后肠道菌群失调症的临床研究［J］.微生物学杂志，2011，31（1）：82-84.

［13］张春东，戴冬秋，赵哲明.益生菌预防成人抗生素相关性腹泻的荟萃分析［J］.世界华人消化杂志，2012，20（21）：2006-2201.

［14］Wei SC，Zheng GQ，Zhang XG，et al.Effect and security of adjuvant therapy for ulcerative colitis with probiotic agents［J］.Chinese Journalof Microecology，2011，23（11）：1003-1005.

［15］付俊俐，王卫星，郭素菊.胆囊切除术后肠道菌群及sIgA含量的研究［J］.临床外科杂志，2005，13（2）：95-97.

［16］陈钢，廖江涛，李清清.双岐三联活菌对肝硬化患者肠道菌群、血浆内毒素及肝功能的影响［J］.中国当代医药，2012，19（6）：26-27，29.

［17］潘小娟，黄月霞.双歧三联活菌胶囊对肝硬化患者血浆内毒素和炎症因子的影响［J］.中国药物与临床，2011，11（9）：1056-1057.

［18］宁方颖.双歧杆菌三联活菌胶囊对化疗相关性腹泻患者肠黏膜屏障功能的保护作用［J］.中国微生态学杂志，2014，26（7）：812-814.

［19］谭国柱，杨福利，刘强.枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗化疗相关性腹泻疗效观察［J］.山东医药，2010，50（26）：B59.

［20］李国杰，胡宁.微生态制剂贝飞达对化疗后肠黏膜屏障保护作用的临床研究［J］.中国社区医师，2013，15（24）：63-64.

［21］Zhang DM，Chen Y，Wang R，etal.Prospective study ofthe effect of probiotic on chemotherapy-induced diarrhea［J］. Journalof ClinicalGastroenterology，2013，25（1）：20-22.

Influence and curative effect observation of Bifid Triple Viable Capsules on intestinal mucous membrane barrier function of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea

ZHUANG Xianxu PEI Renzhi LU Ying ZHANG Pisheng LIU Xuhui MA Junxia WU Jingyi
Department of Hematology,Yinzhou People's Hospital,Zhejiang Province,Ningbo 315040,China

ObjectiveTo discuss influence and curative effect observation of Bifid Triple Viable Capsules on intestinal mucous membrane barrier function of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea.MethodsSeventy four cases of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea,who were given medical treatment in outpatient or hospitalized in Yinzhou People's Hospital from January 2012 to July 2014 were selected and divided into observation group(n=37)and controlgroup(n=37)by random number table.The patients in two groups were given oral Montmorillonite,fluid infusion,nutrition support,maintenance of water-electrolyte balance and other supporting treatment.The patients in observation group were additionally given Bifid Triple Viable Capsules,630 mg per time,twice a day, through the mouth after being dissolved by warm spoiled water,and except for Bifid Triple Viable Capsules,the patients in control group were given the same medical treatment as those in observation group.The changes of serum endotoxin(ET),procalcitonin(PCT)and tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels of patients in two groups before and 3 days after medical treatment were observed and recorded,and the clinical curative effect and drug adverse reactions (DAR)were compared as well.ResultsAfter 3 days'medical treatment,ET,PCT and TNF-αlevels of patients in control group and observation group［(0.35±0.09)EU/mL,(7.67±1.25)μg/L,(173.67±36.48)pg/mL;(0.29±0.07)EU/mL, (5.18±0.73)μg/L,(138.34±30.42)pg/mL］declined than before［(0.42±0.14)EU/mL,(10.19±2.76)μg/L,(215.47±40.23)pg/mL;(0.44±0.11)EU/mL,(9.95±2.97)μg/L,(219.95±38.17)pg/mL］with different degrees(t=2.27,2.42, 2.34,2.87,3.42,2.99,P＜0.05 or P＜0.01),and the declining rate of patients in observation group was much higher than that in control group(t=2.13,2.39,2.17,P＜0.05).After 3 days'medical treatment,total clinical efficiency of patients in observation group was much higher than that in control group(91.89%vs 72.97%)(χ2=4.57,P＜0.05).No obvious DAR appeared on patients in two groups.ConclusionBifid Triple Viable Capsules can adjust the intestinal probiotics of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea and the balance of intestinal microflora disorders and form flora barriers on the mucosal surface,which is favorable for repairing intestinal mucosa epithelium structure, reducing intestinal mucosa permeability function and serum ET,PCT and TNF-αlevels and protecting and improving intestinal mucous membrane barrier function.

Leukemia;Chemotherapy;Diarrhea;Bifid Triple Viable Capsules;Intestinal mucous membrane barrier

R55

A

1673-7210(2015）01(c）-0110-04

2014-10-04本文编辑：张瑜杰）

浙江省宁波市第四批科技项目（编号2010A611 0055）。