亚麻醉剂量氯胺酮与负荷剂量右美托咪定对老年人腹腔镜术后认知功能障碍的影响

关应军 陈勇 苏圣贤 李斌飞

1.广东省中山火炬开发区医院麻醉科，广东中山528437；2.广东省中山市人民医院麻醉科，广东中山528403

亚麻醉剂量氯胺酮与负荷剂量右美托咪定对老年人腹腔镜术后认知功能障碍的影响

关应军1陈勇2苏圣贤2李斌飞2

1.广东省中山火炬开发区医院麻醉科，广东中山528437；2.广东省中山市人民医院麻醉科，广东中山528403

目的观察亚麻醉剂量氯胺酮与负荷剂量的右美托咪定对老年人腹腔镜手术患者早期术后认知功能障碍（POCD）的影响。方法选择广东省中山市人民医院2014年4～9月，年龄60～80岁行腹腔镜手术老年患者90例。数字随机表法分为三组：对照组（C组）、右美托咪定组（D组）、氯胺酮组（K组）。三组均行气管插管全身麻醉。D组在诱导前给予0.5μg/kg右美托咪定，K组诱导前给予0.5 mg/kg氯胺酮，C组给予相同容量的0.9%氯化钠注射液。三组患者行术前1 d，术后1、2、3 d的简易智力状态检查法（MMSE）评分，计算POCD的发生率。结果①与术前1 d比较，C组和D组术后1、2 d的MMSE评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；与K组比较，C组和D组术后1、2 d的MMSE评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。②与C组比较，K组术后1、2 d的POCD发生率降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。结论亚麻醉剂量的氯胺酮对术后认知功能具有保护作用，能降低腹腔镜老年患者早期POCD的发生率，负荷剂量的右美托咪定不能降低腹腔镜老年患者POCD的发生率。

术后认知功能障碍；氯胺酮；右美托咪定；老年

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指术前无精神异常的患者受围术期各种因素的影响，术后出现脑功能絮乱，导致焦虑和认知行为、意志的改变及记忆受损。这是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症［1］。POCD的发生机制仍不清楚，但发病的主要因素有年龄、创伤、全身炎性反应以及麻醉药物等。右美托咪定是一种新型的选择性α2肾上腺素能受体激动剂。莫坚等［2］研究显示右美托咪定能降低术后5 h血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，能减少术后的认知功能的发生率。而近年来亚麻醉剂量氯胺酮应用又成为研究热点，Hudetz等［3］研究表明：术前使用亚麻醉剂量氯胺酮可降低心脏手术后患者POCD的发病率。本研究对比观察负荷剂量的右美托咪定与亚麻醉剂量氯氨酮应用对腹腔镜术后老年患者POCD的影响，以期观察不同药物对老年人POCD的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

经中山火炬开发区医院伦理委员会同意，充分告知患者，并与患者签署知情同意书。选择2014年4～9月中山市人民医院拟行腹腔镜手术老年患者90例，年龄60～80岁，其中34例行子宫次全切和卵巢囊肿手术，56例行胆囊切除手术。美国麻醉师协会（ASA）Ⅰ～Ⅲ级，排除患有中枢神经系统和心理疾病、服用抗抑郁药、有严重高血压、糖尿病、冠心病等系统疾病影响预后的患者。根据随机数字表法将研究对象按随机数字表随机分成三组：对照组（C组，n=30）、右美托咪定组（D组，n=30）、氯胺酮组（K组，n=30）。

1.2 麻醉方法

所有患者不使用术前用药，实施麻醉前接心电监护仪，常规监测血压、心率、血氧饱和度，开放静脉通道，采用插管全身麻醉。诱导给予芬太尼3～4μg/kg，丙泊酚1.5～2.5mg/kg，顺阿曲库胺0.15mg/kg；术中丙泊酚血浆靶控2.5～5.0μg/mL和瑞芬太尼恒速注射0.1～0.3μg/（kg·min），间断给予顺阿曲库胺。术中维持血压波动在基础值的20%以内。使用Nareotrend监测麻醉深度，维持Nareotrend指数（NareotrendIndex，NI）在D2～E1之间，目标值在45～55之间（0为脑电静止，100为完全清醒）。手术结束后48h内应用一次性静脉镇痛泵，给予芬太尼0.3μg/（kg·h）静脉自控镇痛（patient-controlledintravenousanalgesia，PCIA），维持患者术后视觉模拟评分（visualanaloguescale，VAS）≤3分。D组：全麻诱导前0.5μg/kg盐酸右美托咪定（批号：14032332，江苏恒瑞医药有限公司）稀释至10mL恒速泵注射，输注时间10min；K组：全麻诱导前给予0.5mg/kg盐酸氯胺酮（批号：KH140404，江苏恒瑞医药有限公司）稀释至10mL恒速泵注射，输注时间10min；C组：相同的方法给予相同容量的0.9%氯化钠注射液。

1.3 观察指标

①记录三组的性别、年龄、体质量、麻醉时间。②对三组患者于术前1d，术后1、2、3d行MMSE评分，包括测试患者的定向力（10分）、识别记忆（3分）、注意力和计算力（5分）、记忆力（3分）、语言空间结构能力（9分），总共30分。当术后MMSE评分低于术前基础值2分，POCD诊断成立［4］。测试均由同一名医护人员完成。计算出患者术后1、2、3d的POCD发生率。

1.4 统计学方法

采用统计软件SAS9.2对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，重复测量资料的比较采用重复测量设计的方差分析。计数资料采用百分比描述，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般情况和麻醉时间比较

各组一般情况和麻醉时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组患者一般情况和麻醉时间比较

2.2 各组患者MMSE评分比较

与术前1d比较，C组和D组术后1、2d的MMSE评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），与K组比较，C组和D组术后1、2d的MMSE评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 患者MMSE评分的比较（分，x±s）

2.3 各组患者不同时间点POCD发生情况

与C组比较，K组术后1、2d的POCD发生率降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 各组患者不同时间点POCD发生情况［n（%）］

3 讨论

郎宇等［5］认为在腹腔镜胆囊手术中右美托咪定负荷剂量或持续剂量输注的方法更优于负荷加持续输注的方法，本研究手术多数为胆囊手术和麻醉时间相似的妇科手术，故采用与上述研究相同的负荷剂量0.5μg/kg，而张晓栋等［6］认为亚麻醉剂量0.5 mg/kg氯胺酮能减少骨科老年人术后早期POCD的发生率，故本研究亦采用0.5 mg/kg氯胺酮静脉注射。

POCD是多因素协同作用的结果，目前学界普遍认为的高危因素是高龄和比较严重的外科创伤［7］。腹腔镜手术尽管手术创伤小，炎性反应不剧烈，但有研究发现，腹腔镜手术患者全身麻醉行CO2气腹后，会导致脑组织代谢存在不同程度的功能障碍，术中大脑氧合情况的变化，可能会诱发POCD［8］。

右美托咪定在不完全性缺血缺氧的小鼠模型中，显示右旋美托咪定能减少内生性肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，能减轻神经系统的损伤，具有脑保护作用［9］，在临床应用中右美托咪定输注方法与术后POCD的相关性研究较少。Chen等［10］在老年人腹腔镜胆囊手术以1μg/kg右美托咪定为负荷剂量，术中以0.4μg/（kg·h）维持，结果显示能降低POCD的发生率。莫坚等［2］在老年腹部手术中亦得出相同结论。但张奕文等［11］在老年患者腹腔镜直肠癌手术中以0.5μg/kg为负荷量，术中以0.2、0.5、0.8μg/（kg·h）持续泵注右美托咪定，结果显示以0.5μg/kg为负荷量，术中以0.2μg/（kg·h）维持并不能降低POCD的发生率，而0.8μg/（kg·h）组副作用明显增多。本研究结果亦显示负荷剂量的右美托咪定不能降低老年人POCD的发生率。负荷剂量的右美托咪定在腹腔镜手术中能减少全麻药用量、术中循环平稳和苏醒快速［5］，但不具备神经保护作用，其神经保护作用可能在一定程度上呈剂量依赖性［11］，只有体内血药浓度达到一定程度，右美托咪定才能充分发挥其抗炎症因子和脑保护功能。提示在临床中要根据患者具体情况和手术时间长短来合理选择右美托咪定的剂量和应用方法，使其在具体的患者中发挥其最大优点而又使副作用最小。

氯胺酮是一种非特异性N-甲基-D-天冬氨酸（N-mehtyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，通过阻滞兴奋性神经传导的NMDA受体而起麻醉作用，麻醉诱导前给予亚麻醉剂量氯胺酮能直接兴奋交感神经而抵消麻醉诱导时的循环抑制。亚麻醉剂量氯胺酮是指一次肌注＜2 mg/kg，或者经静脉或硬膜外＜1 mg/kg，或经静脉输注≤20μg/（kg·min）［12］。有动物实验表明，长期亚麻醉剂量的氯胺酮应用损害老鼠的空间记忆能力［13］。但在临床研究中，Hudetz等［3］在26例患者心脏手术麻醉诱导时应用0.5μg/kg氯胺酮后发现能降低1周后POCD的发生率。张晓栋等［6］在老年骨科全麻患者应用0.5μg/kg氯胺酮，亦发现能降低1、7 d POCD的发生率，本研究结果亦支持以上观点。其可能原因是：①手术刺激前给予亚麻剂量氯胺酮可降低体内炎症因子IL-6和TNF-α水平［14］，故氯胺酮的抗炎作用可间接保护认知功能。②多巴胺是与运动、学习和记忆有关的神经递质［15］，亚麻醉剂量氯胺酮虽阻滞NMDA受体，但同时可提高前脑谷氨酸和多巴胺水平，并提高多巴胺合成及转运［16］，推测亚麻醉剂量氯胺酮提高了脑内多巴胺水平，有助于维持学习和记忆功能，从而改善认知功能。③氯胺酮非特异性拮抗NMDA受体作用使得脑缺血、缺氧所致的兴奋性氨基酸毒性作用被阻断，从而起到氯胺酮抗脑细胞凋亡作用［17］。

综上所述，认为0.5 mg/kg的氯胺酮能降低腹腔镜老年患者术后早期POCD的发生率，其临床应用中是否利大于弊有待进一步研究；0.5μg/kg负荷剂量的右美托咪定不能降低腹腔镜POCD的发生率，不同剂量的右美托咪定对POCD的影响还有待进一步研究。

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Influence of subanesthetic dose Ketamine and loading dose Dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction in the elderly patients

GUA N Yingjun1CHEN Yong2SU Shengxian2LI Binfei2
1.Department of Anesthesiology,Zhongshan Torch Development District Hospital,Guangdong Province,Zhongshan 528437,China;2.Department of Anesthesiology,People＇s Hospital of Zhongshan City,Guangdong Province,Zhongshan 528403,China

ObjectiveTo observe the influence of subanesthetic dose Ketamine and loading dose Dexmedetomidine (Dex)on postoperative cognitive dysfunction(POCD)in the elderly patients.Methods90 patients(60-80 years)with laparoscopic surgery in People＇s Hospital of Zhongshan City from April to Septmber 2014 were randomly divided into three group:Dex group(group D),Ketamine group(group K),control group(group C).All patients were received general anesthesia.Before the induction of general anesthesia,the patients in group D were received 0.5μg/kg Dex.The patients in group K were received 0.5 mg/kg Ketamine.The patients in group C were received the same volume saline. Mini-mental state examination(MMSE)was used to assess the cognitive function 1 d before the operation and 1,2,3 d after the operation.The incidences of POCD were calculated.Results①Compared with 1 d before surgery,the MMSE score 1,2 d after surgery in group C and group D significently decreased(P＜0.05);compared with group K,the MMSE score 1,2 d after surgery in group C and group D also significantly decreased(P＜0.05).②Compared with group C,the incidence of POCD 1,2 d after surgery in group K significantly decreased(P＜0.01).ConclusionThe results suggest that subanesthetic dose of Ketamine can protect the cognitive function and decrease the incidence of POCD at the earerly stage in elderly patients with laparoscopic surgery.Loading dose Dex can not decrease the incidence of POCD in elderly patients with laparoscopic surgery.

Postoperative cognitive dysfunction;Ketamine;Dexmedetomine;Elderly

R735.34

A

1673-7210(2015）01(c）-0061-04

2014-11-02本文编辑：卫轲）

广东省中山市科技计划项目（编号2014A1FC115）。