N－Boc－2，2－二甲基哌嗪研究
2015-01-03廖戎常颜
廖 戎 常 颜
（西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川成都，610041）
哌嗪及其衍生物是一类非常重要的医药中间体［1］，它易形成多个氢键或离子键，可以有效调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数，从而使药物呈现出更好的药代动力学性质［2］。哌嗪盐具有抗胆碱作用，临床上常用作驱蛔虫、蛲虫药［3］。含N－取代哌嗪的化合物则能显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗癌、抗高血压、镇静催眠等［2，4］。所以哌嗪的N－衍生物在制药行业应用较多［5］。例如，N－噻二唑基哌嗪脲是一类脂肪酰胺水解酶抑制剂，含2－吲哚基的芳基哌嗪脲则能显示出优良的降血压活性等［6］。在化工方面哌嗪类衍生物可做农药、表面活性剂、抗氧剂、涂料、硫化促进剂等［7～9］。因此对哌嗪及其衍生物的研究有一定的社会意义和经济价值，顺应了时代潮流［10］。
二碳酸二叔丁酯（Boc）2O俗称Boc酐，分子式为C10H18O5。在有机化学反应中，常作为胺、酚、硫醇、酰胺等底物的叔丁氧羰基化试剂，是一种重要的氨基保护剂。例如用中间体N－甲基乙二胺合成利福平等药物时，可以用Boc对该中间体进行单端基保护［11］。该保护基团在三氟乙酸的作用下可脱去［12］。Boc氨基酸是重要的有机中间体，广泛应用于药物合成、手性柱色谱制备、蛋白质及多肽合成、化妆品等多种产品的合成中［13，14］。N－Boc－2，2－二甲基哌嗪具有重要的生理活性，在医药、生化和临床上具有广阔的应用前景。近年来，N－Boc－2，2－二甲基哌嗪合成研究备受关注。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
乙二胺，质量分数99%，宜兴阿拉丁化工贸易有限公司；2－溴异丁酸乙酯，盐城锦标化学工业有限公司；二碳酸二叔丁酯，质量分数98%，上海紫一试剂厂；甲苯，质量分数99%，上海子钦化工有限公司。磁力搅拌装置；核磁共振仪，Agilent 400MHz；旋转蒸发仪，RE－85Z；循环水式真空泵，SHB－III。
1.2 合成路线
1.3 实验过程
将碳酸钾（19.3g，0.14mol）、乙二胺（25.2g，0.42mol）、甲苯（75ml）依次加入三口瓶中，另将2－溴异丁酸乙酯（27.3g，0.14mol）与甲苯（37.5ml）混合均匀后在搅拌下滴入三口瓶，油浴锅升温至70℃，回流20h。TLC监测至原料与产物点无明显比例变化后，趁热抽滤，滤液在55℃下减压旋蒸。蒸至固体析出时取下加入适量甲苯继续减压旋蒸，重复三次以除去部分过量的乙二胺。最后一次时将滤液结晶。用体积比为1∶1的四氢呋喃水溶液溶解晶体，加入碳酸钾调pH值至8，冰浴搅拌降温至0℃。将（Boc）2O（17.1g，0.078mol）溶于四氢呋喃水溶液并滴入圆底烧瓶中，反应8h。将混合液减压旋蒸后用乙酸乙酯溶解过滤，收集滤液用少量饱和食盐水洗涤三次TLC检测至反应原料点基本消失然后结晶。晶体烘干后加入三口瓶中，再向瓶中加入硼氢化钠（4.7g，0.12mol），无水硫酸钠干燥过的四氢呋喃，冰浴搅拌降温至0℃，缓慢滴入三氟化硼四氢呋喃（17.2g，0.12mol）。TLC监控至中间体完全反应后向瓶中缓慢滴入2mol/L的盐酸淬灭硼烷，控制滴速2－3秒一滴防止冲料。滴至pH值为5待三口瓶中不再有气泡产生后过滤。合并滤液在40℃下减压将四氢呋喃蒸馏至旋蒸仪冷凝管上明显有水蒸气挂壁后停止旋蒸，将剩余滤液用乙酸乙酯萃取，TLC监测至水相无明显产物点，有机相结晶烘干得到最终产品。总产率为45%。
整个过程即乙二胺和2－溴异丁酸乙酯回流关环生成中间体2，2－二甲基－3－酮哌嗪，中间体与二碳酸二叔丁酯在碳酸钾的催化下在1位氮上取代生成N－Boc－2，2－二甲基－3－酮哌嗪，再还原［15］得目标产物N－Boc－2，2－二甲基哌嗪。
1.3.1 中间体的纯化与检测
取1g中间体产品经柱层析分离纯化，洗脱剂VEA：VPET＝1∶10得到白色纯品。
（1）TLC检测只有淡黄色产物点（茚三酮显色，展开剂为VDCM：VMEOH＝5∶1，电炉加热）。
（2）核磁氢谱（溶剂：CDCl3）见图1，对图中的峰进行表征，1H－NMR：δ∶1.36 （s，6H，－C（CH3）2－）；δ∶1.90（s，1H，－NH－CO－）；δ∶3.02－3.06 （t，2H，－CH2－）；δ∶ 3.33－3.34（d，2H，－CH2－）；δ∶7.00（s，1H，－NH－）由以上结果可知该中间体结构与目标中间体相符。
1.3.2 目标产品的纯化与检测
产品经柱层析分离纯化，洗脱剂VEA：VPET＝1∶10得到白色产品；
（1）TLC检测，电吹风加热时为蓝紫色产物点，电炉烘烤后为橙黄色。（茚三酮显色，展开剂为VDCM：VMEOH＝10∶1）。
（2）核磁氢谱（溶剂：CDCl3）见图2，对图中的峰进行表征，1H－NMR：δ∶ 1.45（s，9H，－Boc）；δ∶1.52（s，6H，－C（CH3）2－）；δ∶3.01（s，2H，－CH2－）；δ∶3.26（s，2H，－CH2－）；δ∶3.65～3.70（t，4H，－CH2－）；δ∶5.80（s，3H，－NH－）由以上结果可得出该产品结构与目标产物相符。
图1 2，2－二甲基－3－酮哌嗪核磁谱图
图2 N－Boc－2，2－二甲基哌嗪核磁谱图
2 结果与讨论
2.1 反应底物摩尔比对实验的影响
从理论上看，底物乙二胺与2－溴异丁酸乙酯摩尔比为1∶1时正好完全反应。实际上底物反应时除了乙二胺与2－溴异丁酸乙酯关环生成中间体外，还可能发生乙二胺的两个胺基分别和2－溴异丁酸乙酯反应，或者2－溴异丁酸乙酯的溴和酯基分别和乙二胺反应等副反应，为了提高产率，在实验中对底物配比进行了考察，结果见表1。
表1 底物摩尔比对反应的影响
从表1可以看出当乙二胺∶2－溴异丁酸乙酯摩尔比为3∶1时反应能得到较大的收率，如继续升高摩尔比对反应影响不大。
2.2 反应温度对实验的影响
同样，乙二胺和2－溴异丁酸乙酯反应时的温度变化对底物间是发生取代、酰化或关环反应和反应进行的速度和程度也有影响。为了得到合适的反应条件，实验对反应温度进行了考察，结果见表2。
表2 温度对反应的影响
由表2可以看出当温度上升到60℃之后，反应收率变化并不大，综合考虑反应适宜温度在70℃左右。
2.3 反应中的催化剂对实验的影响
对于2，2－二甲基－3－酮哌嗪来说，由于1位是邻位含有二甲基的胺，4位是内酰胺，实验过程中对于Boc的取代位置有疑问，所以在其他条件都相同的情况下对催化用碱影响反应进行了考察，结果见表3。
表3 不同催化剂对反应的影响
碳酸氢钠催化作用弱所以产率低，而DMAP催化效率高但催化效应过强，所以易生成双Boc产物。相比较其他两种催化剂而言碳酸钾较适合。
3 结论
采用设定的路线合成 N－Boc－2，2－二甲基哌嗪是可行的，依据实验过程最佳合成条件是以乙二胺∶2－溴异丁酸乙酯为3∶1的反应物配比，在70℃条件下回流得中间体，中间体和二碳酸二叔丁酯经碳酸钾催化反应，最后还原得最终产物。虽然柱层析纯化不够彻底，目标产物的核磁结果不是太尽人意，但结合TLC显色特征仍能判定出实验产物为目标产物。下一阶段，如有足够的时间、充足的相关资料，继续坚持该实验，相信会有更好的实验结果。
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