慢性阻塞性肺病患者血清esRAGE水平与肺动脉高压的相关性研究

吕化

【摘要】 目的：探讨慢性阻塞性肺病（CDPO）患者血清内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体（esRAGE）水平与肺动脉高压的相关性。方法：选取本院呼吸内科住院患者128例，应用超声心动图测定入选COPD患者的肺动脉收缩压，根据患者是否合并肺动脉高压，分为肺动脉高压组（68例）和非肺动脉高压组（60例），正常对照组50例。应用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清esRAGE水平。结果：肺动脉高压组血清esRAGE水平低于非肺动脉高压及对照组（P<0.05）；与正常对照组比较，肺动脉高压组及非动脉高压组患者血清esRAGE水平降低，差异有统计学意义（P<0.05）；直线相关分析显示，肺动脉高压组肺动脉收缩压与血清esRAGE水平呈负相关（r=-0.361，P<0.05）。结论：COPD合并肺动脉高压患者的血清esRAGE水平可作为评估肺动脉病变程度的敏感指标，可在一定程度上反映肺动脉收缩压水平。

【关键词】 慢性阻塞性肺病； 肺动脉高压； 内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体

慢性阻塞性肺病（COPD）是具有气道受限特征的疾病，肺功能进行性受损，随着病情的进展，会出现肺动脉压升高，发病机制可能与肺动脉血管重塑有关[1]。血清内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体（esRAGE）可以有效地阻止AGEs-RAGE系统对血管系统的损伤作用，在血管重塑中起重要作用，是血管结构和功能重要的潜在保护因子。本研究通过检测COPD合并肺动脉高压患者血清esRAGE水平，探讨esRAGE与肺动脉高压的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月-2014年2月于笔者所在医院住院诊断为COPD患者128例，男72例，女56例，年龄51～78岁，平均（62.1±8.6）岁。根据患者是否合并肺动脉高压，将入选的COPD患者分为肺动脉高压组（68例）和非肺动脉高压组（60例），另选门诊体检正常的健康人作为对照组（50例）。排除标准：排除原发性肺动脉高压、急性感染性疾病、左心疾病、门静脉高压、肺栓塞、肺部肿瘤及先天性心脏病等疾病，三组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 COPD的诊断 根据患者肺功能检查结果，参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2007年修订版）中关于COPD的诊断标准[2]。

1.3 肺动脉高压的诊断 静息状态下多普勒超声检查提示肺动脉收缩压>40 mmHg可诊断肺动脉高压。肺动脉高压测定：根据超声心动图估测肺动脉收缩压（PASP），肺动脉高压可分为轻度（41～

55 mm Hg），中度（>55 mm Hg），重度（肺动脉压力升高伴中度右室功能障碍、SV02<60%）和极重度（重度右室功能障碍、SV02<50%）[3]。

1.4 方法 所有入选COPD患者均于入院第2天空腹静息状态下抽取肘静脉血3 mL，注入EDTA抗凝试管中用离心机（3000 r/min离心10 min）分离血清，置-70 ℃低温冰箱保存，用于esRAGE检测，采用酶联免疫测定法 （Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ， ELISA） 检测样品中人血清esRAGE的水平。正常对照组于体检当天留取静脉血。

1.5 统计学处理 采用 SPSS 17.0 统计软件处理。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用方差分析，计数资料比较用 字2检验，血清esRAGE的水平与肺动脉收缩压相关性检验用直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.2 肺动脉压升高程度与esRAGE水平比较 与正常对照组比较，肺动脉高压组及非动脉高压组患者血清esRAGE水平降低，且差异有统计学意义（P<0.05）；与肺动脉高压组比较，正常对照组及非动脉高压组患者血清esRAGE水平升高，其差异有统计学意义（P<0.05）；肺动脉高压轻、中、重度及极重度患者血清esRAGE水平分别为（0.26±0.04）、（0.22±0.05）、（0.21±0.03）、（0.19±0.05）ng/L，肺动脉高压中、重度及极重度患者血清esRAGE水平低于轻度肺动脉高压组，差异有统计学意义（P<0.05）；肺动脉高压中、重度及极重度患者血清esRAGE水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 肺动脉压升高程度与esRAGE水平的关系 直线相关分析显示，血清esRAGE水平与肺动脉压升高程度呈负相关（r=-0.361，P<0.05）。

3 讨论

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种常见的慢性呼吸道疾病，肺动脉高压是COPD的严重并发症，是COPD发展到肺源性心脏病的中心环节[4]，严重影响患者的预后，早期评估及预防肺动脉高压是改善COPD患者预后及降低死亡率的关键[5]。研究发现，晚期糖基化终末产物（AGEs）与其受体（RAGE）结合激活细胞内信号传导途径，引发一系列氧化应激反应，诱导细胞功能紊乱，细胞内基质增生，血管壁增厚、硬度增加，血管结构及功能受损。血清内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体（esRAGE）能够竞争性阻止RAGE与AGEs的结合，esRAGE与AGEs的结合体三维结构上缺少细胞内的一段，不能激活细胞信号转导通路，可以阻止一系列炎症反应的发生，是血管结构和功能重要的潜在保护因素[6]。肺血管重建在肺动脉高压形成和发展过程中起了关键作用[7]，炎症反应在初始阶段就开始参与了血管的重建，因此炎症反应是肺动脉高压形成的始动因素[8]，AGEs-RAGE系统在炎症反应中起到了重要作用，esRAGE作为血管保护因子可能参与了肺动脉高压的形成过程，成为评估肺动脉高压的重要因素。

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）属于免疫球蛋白超家族受体，esRAGE是RAGE mRNA剪切之后形成的变异体，可在外周循环中检测到[9]。esRAGE具有和RAGE配体竞争结合的能力，可以有效的抑制AGEs-RAGE 系统对血管系统的损伤作用，是潜在的血管保护性因子。研究表明，esRAGE 是动脉粥样硬化、代谢综合征、高血压、冠心病、糖尿病及其血管并发症的保护因素[10-11]。肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病的严重并发症，是与长期缺氧状态下导致肺血管重建有关。在肺动脉高压的形成过程中，肺动脉血管平滑肌细胞肥大和增生，间质增生，细胞外基质成分如胶原纤维和弹力纤维的增多，内皮细胞肿胀和肥大，血管壁增厚和硬化，管腔变窄，血流阻力增加，导致肺血管重建[12]。研究表明，炎症反应在肺动脉高压导致的肺血管重建中起关键作用[13]，而AGEs-RAGE系统在炎症反应中起到重要作用，推测AGEs-RAGE系统可能在肺动脉高压形成过程中起重要作用。endprint

本研究结果显示，肺动脉高压组患者血清esRAGE水平较正常对照组及非动脉高压组显著降低，且与肺动脉收缩压升高的程度呈负相关，提示esRAGE可以作为预测肺动脉病变程度的敏感指标，推测可能与esRAGE对肺血管的保护作用有关，具体机制尚不十分清楚，有待进一步研究。有文献显示，esRAGE对血管动脉粥样硬化有潜在的保护作用，在血管重塑的发生发展过程中起重要作用[14-15]，与本研究结果一致。本研究另一组结果显示，esRAGE与肺动脉收缩压升高的程度呈负相关，对肺动脉高压程度分级后，发现在轻度肺动脉高压患者中血清esRAGE水平与肺动脉压力升高程度呈明显负相关性，而中度、重度及极重度肺动脉高压患者血清esRAGE水平比较差异无统计学意义，提示esRAGE水平并未随着肺动脉压力的升高而进一步降低。上述现象的机制尚不清楚，可能与COPD患者肺动脉压力升高早期，机体炎症反应较剧烈有关，随着机体炎症反应趋于平稳，各炎症因子处于比较稳定的水平。本研究结果提示，早期、动态、联合检测血清esRAGE水平有助于评估COPD患者肺动脉病变情况，可作为临床肺动脉高压病变程度的参考指标。此次研究样本量小，未考虑药物对esRAGE的影响，可能存在一定的误差，有待研究进一步证实。

综上所述，血清esRAGE水平与COPD患者肺动脉收缩压升高有明显相关性，随着动脉收缩压升高而降低（仅限于轻度肺动脉高压的患者），但当COPD患者合并中度、重度及极重度肺动脉高压时，血清esRAGE水平并未随着肺动脉收缩压升高而降低，提示通过检测COPD患者早期肺动脉高压血清中esRAGE水平，评估肺动脉高压病变程度，进行早期有效的积极干预，可以有效预防COPD患者肺动脉高压的进一步进展。

参考文献

[1] Zakynthinos E， Daniil Z， Papanikolaou J， et al. Pulmonary Hypertension in COPD： pathophysiology and therapeutic targets[J]. Curr Drug Targets，2011，12（4）：501-513.

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[5]杨少勇.C-反应蛋白对老年慢性阻塞性肺病急性加重期的临床意义[J].中国医学创新，2013，10（11）：59-60.

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[12]刘玉金，周乐清，张秀英.盐酸氨溴索注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期30例临床观察[J].中国医学创新，2013，10（2）：32-33.

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[14]葛迎辉，栾献亭，石高举，等.高血压患者颈动脉粥样硬化与冠心病的相关性研究[J].中国医学创新，2013，10（1）：24-25.

[15]孙广利，李莉，崔天祥.RAGE基冈多态性高血压左心室肥厚、血清esRAGE水平的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（3）：23-25.

（收稿日期：2014-03-16） （本文编辑：石亚飞）endprint

本研究结果显示，肺动脉高压组患者血清esRAGE水平较正常对照组及非动脉高压组显著降低，且与肺动脉收缩压升高的程度呈负相关，提示esRAGE可以作为预测肺动脉病变程度的敏感指标，推测可能与esRAGE对肺血管的保护作用有关，具体机制尚不十分清楚，有待进一步研究。有文献显示，esRAGE对血管动脉粥样硬化有潜在的保护作用，在血管重塑的发生发展过程中起重要作用[14-15]，与本研究结果一致。本研究另一组结果显示，esRAGE与肺动脉收缩压升高的程度呈负相关，对肺动脉高压程度分级后，发现在轻度肺动脉高压患者中血清esRAGE水平与肺动脉压力升高程度呈明显负相关性，而中度、重度及极重度肺动脉高压患者血清esRAGE水平比较差异无统计学意义，提示esRAGE水平并未随着肺动脉压力的升高而进一步降低。上述现象的机制尚不清楚，可能与COPD患者肺动脉压力升高早期，机体炎症反应较剧烈有关，随着机体炎症反应趋于平稳，各炎症因子处于比较稳定的水平。本研究结果提示，早期、动态、联合检测血清esRAGE水平有助于评估COPD患者肺动脉病变情况，可作为临床肺动脉高压病变程度的参考指标。此次研究样本量小，未考虑药物对esRAGE的影响，可能存在一定的误差，有待研究进一步证实。

综上所述，血清esRAGE水平与COPD患者肺动脉收缩压升高有明显相关性，随着动脉收缩压升高而降低（仅限于轻度肺动脉高压的患者），但当COPD患者合并中度、重度及极重度肺动脉高压时，血清esRAGE水平并未随着肺动脉收缩压升高而降低，提示通过检测COPD患者早期肺动脉高压血清中esRAGE水平，评估肺动脉高压病变程度，进行早期有效的积极干预，可以有效预防COPD患者肺动脉高压的进一步进展。

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[15]孙广利，李莉，崔天祥.RAGE基冈多态性高血压左心室肥厚、血清esRAGE水平的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（3）：23-25.

（收稿日期：2014-03-16） （本文编辑：石亚飞）endprint

本研究结果显示，肺动脉高压组患者血清esRAGE水平较正常对照组及非动脉高压组显著降低，且与肺动脉收缩压升高的程度呈负相关，提示esRAGE可以作为预测肺动脉病变程度的敏感指标，推测可能与esRAGE对肺血管的保护作用有关，具体机制尚不十分清楚，有待进一步研究。有文献显示，esRAGE对血管动脉粥样硬化有潜在的保护作用，在血管重塑的发生发展过程中起重要作用[14-15]，与本研究结果一致。本研究另一组结果显示，esRAGE与肺动脉收缩压升高的程度呈负相关，对肺动脉高压程度分级后，发现在轻度肺动脉高压患者中血清esRAGE水平与肺动脉压力升高程度呈明显负相关性，而中度、重度及极重度肺动脉高压患者血清esRAGE水平比较差异无统计学意义，提示esRAGE水平并未随着肺动脉压力的升高而进一步降低。上述现象的机制尚不清楚，可能与COPD患者肺动脉压力升高早期，机体炎症反应较剧烈有关，随着机体炎症反应趋于平稳，各炎症因子处于比较稳定的水平。本研究结果提示，早期、动态、联合检测血清esRAGE水平有助于评估COPD患者肺动脉病变情况，可作为临床肺动脉高压病变程度的参考指标。此次研究样本量小，未考虑药物对esRAGE的影响，可能存在一定的误差，有待研究进一步证实。

综上所述，血清esRAGE水平与COPD患者肺动脉收缩压升高有明显相关性，随着动脉收缩压升高而降低（仅限于轻度肺动脉高压的患者），但当COPD患者合并中度、重度及极重度肺动脉高压时，血清esRAGE水平并未随着肺动脉收缩压升高而降低，提示通过检测COPD患者早期肺动脉高压血清中esRAGE水平，评估肺动脉高压病变程度，进行早期有效的积极干预，可以有效预防COPD患者肺动脉高压的进一步进展。

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[8]何丹，白淑荣.慢性阻塞性肺疾病患者系统性炎症与肺动脉高压的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2010，18（12）：1768-1769.

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[10] Devangelio E， Santilli F， Formoso G，et al.Soluble RAGE in type 2 diabetes： association with oxidative stress[J]. Free Radic Biol Med，2007，43（25）：511-518.

[11]赵文娟，李庆民，孙广利.高血压病患者血清esRAGE水平与颈动脉硬化的相关性[J].中国实用医刊，2012，39（6）：14-15.

[12]刘玉金，周乐清，张秀英.盐酸氨溴索注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期30例临床观察[J].中国医学创新，2013，10（2）：32-33.

[13] Chopra S， Badyal D K， Baby P C， et al. Pulmonary arterial hypertension advances in pathophysiology and management[J].Indian J Pharmacol，2012，44（1）：4-11.

[14]葛迎辉，栾献亭，石高举，等.高血压患者颈动脉粥样硬化与冠心病的相关性研究[J].中国医学创新，2013，10（1）：24-25.

[15]孙广利，李莉，崔天祥.RAGE基冈多态性高血压左心室肥厚、血清esRAGE水平的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（3）：23-25.

（收稿日期：2014-03-16） （本文编辑：石亚飞）endprint