生物发酵工艺系统设计应遵循的几项指导原则——ASME BPE SD-5“工艺系统”的介绍与解读

金永保 曹燕秋 周立法

（森松集团（中国），上海201323）

0 引言

随着近20年来我国医药工业的蓬勃发展，“生物医药”作为一门新兴产业早已为人们所重视。生物发酵（反应）指的是从工程菌或工程细胞的大规模培养，一直到产品的分离、纯化的过程。其中，生物发酵罐（器）作为设备是化学工程的一个分支，它涉及到“洁净流体的输送与混合”、“热量的传递”、“物质的传递”等一系列化工原理和过程。在发酵（培养）的过程中，无论是悬浮培养，还是采用微载体培养，既要保持一个无污染的纯种培养环境，又要充分保证培养过程中氧的供给。不管使用的是机械搅拌，还是气升式搅拌，都要使罐内的流体充分均匀混合，既保障“传热”、“传质”过程的顺利进行，又不损伤娇嫩的工程菌或工程细胞。

在生物培养界定的洁净无菌区范围内所有的设备、零部件、系统等都应按卫生级标准进行设计、制造和安装调试。本文依据ASME BPE SD-5对其应遵循的几项准则作一介绍与描述。

1 生物发酵工艺上游系统的设计

1.1 生物反应器和发酵罐

在本文中，“发酵罐”和“生物反应器”两词可互换。生物反应器或发酵罐是一套用于微生物、植物、哺乳动物或昆虫细胞培养的罐体系统。

在生物反应器的无菌范围或区域内，应被设计成可清洗和能够控制生物负荷的系统。生物反应器界定的无菌范围或区域应至少包括以下范围，如图1、图2所示。

图1 发酵罐的无菌界定范围

图2 生物反应器的无菌界定范围

（1）罐体内部。

（2）从过滤元件到罐体及任何已安装的隔断阀之间的进气管道。当有串联的冗余无菌级过滤器时，离反应器罐体最远入口的过滤器元件作为无菌区域的分界面。

（3）从罐侧的排放过滤器到罐体及任何已安装的隔断阀之间的排气管道。当有串联的冗余无菌级过滤器时，离反应器罐体最远的排放过滤器元件作为无菌区域的分界面。

（4）搅拌组合件，包括桨叶的所有表面以及搅拌轴和直接与物料接触的机械密封部件。

（5）供料及补料系统，包括从罐体到离生物反应器罐体最近的隔断阀阀座。如果原材料是经过过滤除菌的，则应包括从罐体到无菌级过滤元件。

（6）取样系统。

（7）产品收获系统，包括从罐体到离生物反应器罐体最近的隔断阀阀座。

生物反应器由若干零部件组合构成。对于可能与工艺物料接触的零部件，在设计时需要考虑可以清洗和对生物负荷的控制。

生物反应器的洁净和无菌设计需要考虑系统的生物安全等级要求。在进行生物反应器设计时，需遵从国家卫生机构规定的生物安全等级要求，而遵从生物安全等级要求需基于微生物、工艺、产品以及使用者的选择。对于特定的生物安全等级要求，需在生物反应器的部件设计时考虑到某些特殊工况（如蒸汽保压）。如果生物反应器是用于培养具有生物危害性的有机物，则需采取措施，在CIP之前净化物料接触表面，或抑制及净化CIP用过的流体。

生物反应器罐体应根据业主提供的设计参数确定压力、真空度以及温度等级。罐体需根据当地的法令、规程及标准进行设计制造、测试、检查和盖章验收。

在划定的无菌区域范围内需考虑CIP设计。对于无法进行CIP的部件，则应设计为离线手工清洗或更换。

在划定的无菌区域范围内需考虑SIP设计。对于无法进行SIP的部件，则应设计为可以放进灭菌柜内进行蒸汽灭菌，并且在零部件重新与生物反应器系统连接时，采取额外的措施对界面进行灭菌（如蒸汽保压）。放入灭菌柜灭菌的零部件，应能够耐受蒸汽灭菌，零部件上的橡胶或聚合物不会因此发生老化。

1.2 进气组合件

进气组合件是指能够对进入生物反应器的滤后气体进行定量输送的管道组合件。该组合件包含但不限于以下的内容。

1.2.1 气体流量控制装置

（1）流量控制装置（如转子流量计、质量流量控制器以及调节控制阀）尽量安装在无菌区域外部。在设计时需考虑防护措施，以避免在进行SIP时或气体回流时造成仪表损坏。

（2）流量控制装置应量程合适，避免造成真空，或者设置旁路，以维持罐内正压。

1.2.2 进气过滤组合件

（1）进气过滤器是指安装在合适材质滤壳内的滤芯，安装进气过滤器应尽量靠近生物反应器。

（2）在SIP时，进气过滤组件应能排出残留空气及冷凝物。

（3）如果有进气过滤器组合件串联，则最靠近生物反应器的过滤器应视为无菌过滤器。

（4）过滤器应能进行在线或离线完整性测试。

（5）如果滤壳设计在清洗循环内，在清洗介质进入前应把滤芯拆除。

（6）气体过滤器应安装在生物反应器液位以上的位置。

1.2.3 气体分布喷射组件

（1）喷射器通常指安装在搅拌桨叶以下，用于在带料的生物反应器内将气体分布均匀的机械装置。适用于安装在生物反应器内，为了工艺所需将一些气流引入罐内的喷枪、喷杆、喷环以及其他装置，如图3、图4、图5、图6所示。

（2）气体分布喷射器应设计成能与罐体一起进行SIP的结构型式。

图3 气体分布喷射组件——喷气杆

图4 气体分布喷射组件——烧结式气体分布头

图5 气体分布喷射组件——环形气体喷射环

图6 气体分布喷射组件——单孔式气体喷射杆

（3）气体分布喷射器应能CIP。如果喷射组件不能被CIP，则该喷射装置应能移出反应器外做离线清洗或替换。

（4）可移出气体分布喷射器应确保安装方位与设计时一致。

（5）如果生物反应器是带料灭菌（即实罐灭菌），则SIP蒸汽应通过喷射装置进入。

（6）对于多孔的喷射装置的CIP需要格外重视。应评估该装置能否被CIP，以及在CIP不可行时，该装置能被移出罐外进行清洗或替换。

（7）所有能被浸湿的表面应有坡度，能够通过自重排净。

（8）如果在无菌区域内的管道上安装了止回阀，该止回阀也应能CIP和SIP。

1.2.4 进气管道

（1）气封管道是指将过滤后的气体引入罐体顶部空间的管道。

（2）在无菌区域内的进气管道（用于喷射或气封）应满足SD-3.1.2要求。

（3）在无菌区域内的进气管道应满足ASME BPE中GSD3等级的坡度要求。

1.3 排气组合件

排气组合件是指用于维持无菌区域内的无菌和压力完好性的管道组合件。该组合件包含但不限于以下的内容。

1.3.1 排气过滤器

（1）排气过滤器是指安装在合适材质的滤壳内的过滤元件。

（2）排气过滤器应能进行SIP。滤壳的安装应能SIP，且避免冷凝物聚集在滤芯内。

（3）如果有冗余无菌级排气过滤器串联，则离生物反应器最远的过滤器级别不得低于0.2 μm。另外，两级过滤器之间应有排放冷凝的装置。

（4）设计时需考虑CIP。在无法CIP时，要考虑移除做离线清洗。

（5）需考虑对排气过滤器进行完整性测试。

（6）在清洗介质进入排气组合件前应把滤芯拆除。

（7）为了避免排气过滤器被冷凝物堵塞，排气组合件有时需要增设排气冷凝器（图7）、排气加热器（图8）、蒸汽夹套和滤壳带电加热护套（图9）。这些部件需要考虑SIP和CIP。

图7 排气过滤器系统中的冷凝器

图8 排气过滤器系统中的加热器

图9 滤壳带电加热护套

1.3.2 排气管道

（1）在无菌区域内的排气过滤器应满足SD-3.1.2的相关要求。

（2）在无菌区域内的排气管道应满足ASME BPE中GSD3的坡度等级要求。

（3）生物反应器的排气管道的设计，应确保工艺系统下游管道无冷凝物沉积。

1.4 生物发酵的管道系统

1.4.1 进料管道

进料管道指适用于液体物料（如pH调节剂、消泡剂、培养液、营养液以及接种物等）进入生物反应器的管道系统。

（1）进料管道应设计合适的管道系统，以便生物反应器和进料管道自身的CIP和SIP。进料管道的CIP和SIP既可以与生物反应器分开单独进行，也可以同时进行。

（2）在发酵过程中若对进料系统进行CIP，则应考虑有效措施可以避免CIP液体和物料间的交叉污染。

（3）阀门和管道的方位应能满足在CIP和SIP过程中的全排净。

1.4.2 内伸管（内置管道）

内伸管指所有生物反应器管口在罐内的管道延伸部分。

（1）生物反应器内伸管应满足SD-3.4.2的要求。

（2）可移出的内伸管应用卫生级管件连接，可移出的内伸管应确保安装方位与设计时一致。

（3）所有能被物料浸湿的表面应有坡度，能够进行重力排净。

（4）SIP操作应引导或平衡蒸汽分配，以便管道内达到灭菌温度，在灭菌保压阶段能维持该温度。

（5）如果生物反应器带料灭菌（指实罐灭菌），内伸管道应插入到工作液位以下，SIP操作应通过内伸管将蒸汽通入罐内。

（6）生物反应器的内伸管应能进行CIP或COP。

（7）如果进行CIP时，内伸管装在罐内，则内伸管的内外表面都应能被清洗干净。

1.4.3 出料阀/罐底出口阀

出料阀/罐底出口阀指所有安装在罐体底部封头的阀门。

（1）罐底出口阀应可排净，安装后可确保生物反应器内物料的完全排空。

（2）生物反应器出料阀应能SIP以及CIP或COP。

1.5 发酵罐体内的其他组合件

1.5.1 搅拌组合部件

搅拌组合部件指安装在生物反应器内的机械搅拌组合部件，用以实现单一或多重混合单元操作（如物料混合、质量传递、热量传递以及固体悬浮）。

（1）搅拌装置推荐使用双端面机械密封或磁力连接型式，用于将罐内物料与外界隔离。

（2）搅拌密封或磁力连接部件应可被CIP和SIP。

（3）设计时应考虑搅拌桨叶与物料接触面的清洗，可考虑增加喷射元件，以实现清洗全覆盖。

（4）罐底安装的搅拌应不会对罐内物料的完全排尽造成影响。

1.5.2 机械消泡组合件

机械消泡组合件指安装在罐内的用于减少或消除在生物反应器内所产生泡沫的机械消泡装置。

（1）消泡装置推荐使用双端面机械密封或磁力连接型式，用于将罐内物料与外界隔离。

（2）消泡装置密封或磁力连接部件应可被CIP和SIP。

1.5.3 罐体内部盘管组件和挡板

（1）应尽量避免内部盘管的使用。

（2）如使用内部盘管，盘管的物料接触界面应可被CIP和SIP。

1.5.4 喷淋球/装置/杆

喷淋球/装置/杆指安装在生物反应器罐体内，用于在进行CIP时分配清洗液的清洗球/装置/杆。

（1）如果生产时不取出，则需考虑喷淋装置可以被SIP。

（2）SIP操作应引导或平衡蒸汽分配，以便在喷淋装置内达到灭菌温度，以及在灭菌保压阶段维持该温度。

（3）喷淋装置应安装在生物反应器内的操作液位以上，除非该喷淋装置同时作为气体分布喷射头使用。

（4）如果生物反应器是带料灭菌（指实罐灭菌），并且喷淋装置延伸到液位以下或是安装在液位以下，则SIP蒸汽应通过喷淋装置进入罐内。

1.5.5 仪表

（1）安装在无菌区域内的仪表应可被SIP。同时，仪表应能被移出校验。

（2）无菌区域内的仪表应可被CIP或移出COP。如果采用COP，则应使用盲板或塞子使系统与外界隔断，以保证系统的完整性。

（3）温度感应元件应安装在套管内。带在线套管的管道应尺寸适中，以保证足够的蒸汽和冷凝流量。

1.6 细胞破碎器

（1）与工艺物料接触的材料应不影响物料的品质或完整性。

（2）该装置需充分考虑排净能力。

（3）部件应不会有脱落。

（4）在保证系统的完整性和安全性的同时，安全爆破片的安装应确保排净能力。

（5）细胞破碎装置应便于拆卸，以便进行COP。

1.7 离心机

（1）离心机内部所有与物料接触的表面应都可以很容易被CIP和SIP的流体全覆盖，并且容易进行检查。

（2）对于无法进行CIP或SIP的离心机，应便于拆卸和安装以便清洗和检查。

（3）使用者应告知制造商清洗要求以及生物负荷控制方法（如温度、压力、化学物）。

（4）所有的缝隙和角落等应能易于目视检查及清洗。

（5）凡与工艺物料接触的地方，不应使用内六角圆柱头螺钉。

（6）物料接触区域不允许使用润滑轴承。

（7）离心机制造商应尽量减少不必要的积尘区域，这些区域是指螺纹、部件区间、缝隙等。同时，离心机制造商应指明所有经常及偶尔需要额外手动清洗的区域。

1.8 与物料接触表面的处理（工艺接触/润湿表面）

（1）表面处理说明应遵从ASME BPE的SF和MJ部分的规定。

（2）使用者和制造商应对不同部分的表面处理要求达成一致。机械零件或部件的表面处理应由制造商说明，并得到使用者的认可。

（3）在小零部件装配进入大部件之前，应确保可以进行检查。应采取措施加强机械表面的可清洁能力，如倾斜、排净、电抛或其他方法。

2 生物发酵下游工艺系统

2.1 过滤液的过滤

（1）所有能被液体润湿的表面应易于清洗和检查。

（2）过滤器的滤壳应可被完全排空和排净。T型液体过滤器滤壳应垂直安装，I型放空过滤器滤壳应垂直安装，并应有向下的冷凝/排放口（图10）。

图10 发酵罐/反应器的排空过滤器安装图

（3）所有管口连接应采用卫生级设计。

（4）当使用挡板时，其应可清洗和SIP。

（5）滤壳、管板、端板的连接设计应防止物料绕道流通。

（6）部件的内部缝隙应能轻易拆卸，以便进行清洗。

（7）用于热工艺的排空过滤器应带伴热或蒸汽夹套。应考虑其他措施，如放空加热或冷凝，以防止水汽在排空过滤器内聚集。

2.1.1 过滤系统的清洗

（1）设计有在线清洗功能的过滤系统应按照SD-2.4.2进行设计。

（2）切向流过滤元件应能随系统一起重复使用和清洗。

（3）直流过滤元件通常不重复使用，并且在清洗操作时不安装。

2.1.2 消毒与灭菌

使用者负责基于单元操作需要的生物负荷控制，并提出灭菌要求。所有的部件和过滤元件要么可以与选定的无菌消毒剂或工况相容，要么可以在灭菌工艺中蒸汽流经系统时移出或隔离。

（1）化学消毒：化学消毒时设备应确保凡与物料接触的表面能与消毒剂接触。

（2）高温消毒或灭菌：使用者应指定高温消毒或灭菌时的温度、流向以及不同的压力。应考虑到过滤元件的特性不会受到高温灭菌工艺的影响。

2.2 微滤/超滤系统

（1）应确保过滤模块中的泵在生产和CIP时都可以处于湍流状态；所有的工艺管道部件，包括管道、管件以及流体部件都应有坡度以便排净；对于系统的所有低点都应设置排放口；推荐在系统模块中采用集中排放。

（2）管道和设备的截留量应最小。

（3）超滤滤壳应能实现整个系统的全排净。

2.3 层析系统

层析系统是指层析管道模块，并不包含相关的层析柱。

2.3.1 清洗与灭菌

层析系统应能在线清洗，系统应按照SD-3.1进行设计，除非得到使用者和制造商的认可。

化学消毒（灭菌）：化学消毒工艺用来降低生物负荷。系统部件的所有与物料接触的表面，要么可以与选定的无菌消毒剂相容，要么可以在灭菌时移出或隔离。层析系统通常是通过浸泡消毒液的方式来维持对生物负荷的控制。

2.3.2 高温消毒灭菌

层析系统也有可能进行高温灭菌。然而，因为层析柱一般不能耐高温消毒，所以通常层析系统也不具备高温灭菌的条件。如果系统需进行高温消毒，则部件需据此工况设计，或在进行消毒工艺时移出或隔离。注意当部件在消毒时被移出，则这些部件应分别灭菌，并在可控环境下重新安装，以避免污染系统。

3 工艺支持系统

3.1 蒸汽灭菌机/高压蒸汽灭菌器

高压蒸汽灭菌器和蒸汽灭菌机是同义词。本章节描述的要求是针对使用在生物工艺领域，用于硬质、干包装以及液体材料的蒸汽灭菌的高压蒸汽灭菌器。高压蒸汽灭菌器的腔体是压力容器，根据使用者的设计条件确定压力和温度，最小压力设定为0.17 MPa、130℃，腔体也需耐受真空。

对于在欧洲市场使用的系统，高压蒸汽灭菌器也要遵从压力容器规程PED 97/23/EC或EN-285。当高压蒸汽灭菌器在BSL-3和BSL-4应用时，可能会对生物密封有特殊要求。对于这些特殊情况请参考微生物和医学实验室生物等级（BMBL）和疾病控制中心（CDC）指南。

本章节不包含巴氏消毒器、ETO（环氧乙烷）、VHP（汽化过氧化氢）或者ClO2（二氧化氯）类型的灭菌设备。

3.2 生物发酵工艺系统的C I P设计

本章节包含以下定义：

（1）在线清洗（CIP）系统：用于向待清洗的设备配制、分配、运输和随后排出清洗剂的系统。

（2）CIP周期：包含润湿、清洗和气吹步骤的用于清洗待清洗设备的执行方案。

（3）CIP线路：在一个工艺单元操作中作为单独CIP循环部分的路径的总和。

（4）CIP路径：在一个CIP循环过程中，与清洗剂/润湿水接触的具体目标（如喷射装置路径、接种管线路径、添加管线路径）。在一个环路中的多条路径可以同时被清洗。

所有CIP系统环路中的零部件（如过滤器滤壳、泵、罐、换热器、转移板、仪表、阀门、管道）应可清洗、可排净，应按照ASME BPE的相应章节来对所有与物料接触的地方进行合理的卫生级设计。

3.2.1 生物发酵CIP系统运行能力的描述

（1）CIP系统应能以一种可验证且可重复的方法，将清洗剂输送至待清洗的设备后可全排尽。

（2）CIP系统应能按照使用者确定的验收标准将工艺污染物清除。

（3）CIP系统应能将清洗化学物清除至最终润洗溶液的可验证的数值。

3.2.2 生物发酵CIP系统功能性的描述

CIP系统是一个能正确地包含以下集成部件的分配系统：

（1）CIP模块（CIP配制设备）用来配制清洗剂。CIP模块应能向待清洗设备输送清洗水、注入清洗化学物、加热和供应清洗剂。该模块也能将清洗周期中加入的所有残留清洗化学物清除。

（2）CIP分配设备能够向待清洗设备输送清洗剂。分配设备也能根据需要将清洗剂送回至CIP模块。

（3）喷淋装置（如需）用来使清洗剂覆盖被清洗工艺设备的表面。

（4）仪表和控制架构（如需）用来通讯、检测和同步记录CIP周期以及显示CIP可变量。

以下清洗可变量在CIP系统和CIP周期的设计中应充分考虑：

（1）与清洗和润湿剂的暴露时间（接触时间）；

（2）清洗和润湿剂的温度；

（3）清洗剂的化学成分；

（4）流体力学及流场分析。

CIP系统应能直接或间接（检测和记录）控制以下CIP变量：

（1）CIP周期计时的测定、记录与控制；

（2）清洗中的路径（如阀门位置显示、压力/流量证明、手动设置证明）；

（3）CIP供应温度（或回流温度）；

（4）电导率、添加的清洗化学物的量或清洗剂的清洗化学物成分；

（5）最终冲洗的电导或残留的清洗化学物成分；

（6）CIP供应流量；

（7）总计流量（如果未检测时间）；

（8）CIP供应压力；

（9）喷淋装置旋转（如使用）；

（10）对清洗路径的流量中断或不可接受的减少；

（11）洁净压缩空气供应的压力（如果使用气吹）。

3.2.3 CIP模块化设计

（1）一个CIP模块包含一个清洗和/或润洗罐以及所有必须的阀门、泵以及仪表。应考虑清洗水和清洗剂的区分。CIP模块应放置在一个固定的中心位置或能移动并靠近被清洗设备的位置。

（2）CIP模块设计应考虑CIP循环过程中水的消耗量、公用工程的位置（如固定）、化学品消耗量、废水排放以及清洗一个特定循环所需的能量。

（3）清洗/润洗罐应按照SD-3.4部分设计。罐体应根据SD-5.3.3.4具有被清洗能力且根据SD-3.9安装喷淋装置。

（4）如果在清洗/润洗罐上安装疏水性放空过滤器，应防止水汽聚积在过滤器中，并按照SD-5.2.1设计和安装。

（5）换热设备应按照SD-3.6.1进行设计和制造。

（6）CIP模块应有流量控制，或通过泵输出，或通过流量控制阀。

（7）CIP供给泵应按照SD-3.3.2设计和制造。泵的设计应考虑气/水混合物的工况。

（8）应根据清洗化学品的性质选择考虑清洗周期的防爆操作。例如，化学品隔离、溢出控制、添加操作、材料相容性、二次安全以及个人防护都应考虑。

3.2.4 对于在工艺管道中进行的CIP流量指南的建议

（1）在清洗时管道应全充满，并确保湍流状态。

（2）CIP应在工艺管道充满液体且确保湍流状态的流量下进行。

（3）流向、管道方位、管道尺寸以及分支、连接件和其他设备的存在和方位会对满管的流量产生显著的影响。因此，设计人员在确定合适的流程和CIP流量时应考虑到这些因素。

（4）对CIP流量要求的同时，要考虑其他CIP工艺变量。

（5）表1为推荐的流量值，以确保直径最大2 in的水平和竖直管道的气体排尽。这些流量对应的流速为1.52 m/s，适用于本章节范围内的所有CIP清洗剂以及ASME BPE DT部分的所有相关管道尺寸形成的湍流状态。

3.2.5 对清洗工艺罐体的设计指南

（1）工艺罐体应通过内部喷淋装置清洗，使所有的内表面都能满足本文中描述的清洗变量。

（2）由使用者确认使用或应用特殊的喷淋装置的设计能满足这些要求。喷淋装置应按照ASME BPE SD-3.9设计和制造。

表1 C I P流量推荐表

（3）碟形封头的立式容器应用大部分的清洗剂直接喷向上封头以及过渡半径端。卧式容器应用大部分的清洗剂直接喷向该容器的上1/3部分。

（4）如果采用固定喷淋球，通过重力使清洗剂覆盖侧壁和下封头（立式容器）或较低表面（卧式容器）。

（5）如果采用动态喷淋装置，则可能直接喷射整个容器或通过覆盖清洗。

（6）确保卧式工艺设备有效覆盖的参数，其决定于该设备的形状和尺寸。

（7）喷淋装置的设计和位置能确保附件，如人孔、挡板、内伸管、搅拌桨叶以及管口能够跟清洗液接触。一些部件则可能需要额外的清洗措施。

（8）清洗装置仅能确保安装附件和设备的外表面全覆盖。如果在CIP时无法移出，清洗剂需流经附件表面清洗。

（9）进行CIP时，工艺容器的液位越低越好。应通过CIP环路的合适的水力平衡（供应和回流流量）以及罐底排放阀尺寸来使液位最低。

（10）进行CIP时形成的涡流可能会对运行有负面影响，可考虑增加防涡流板。

（11）由使用者确定防涡流板设计。防涡流板的表面应有坡度，以避免进行CIP时产生积液，其安装不得对CIP环路的水力平衡产生负面影响。

（12）对于带搅拌的工艺容器，在CIP周期内搅拌桨叶应以适当的速度旋转。

3.2.6 CIP分配设计

3.2.6.1 CIP分配设计指南（供应和回流）

（1）概要：

1）由使用者决定使用和采用特殊的分配设计或设计组合。

2）所有的CIP分配应按照SD-2.4.3设计坡度排净。推荐坡度设计GSD2。

3）环路、切换板、阀门类型（如转移阀、防混阀、多通道阀、零死角阀和隔膜阀）的使用应在CIP分配系统设计时考虑。

（2）环路（图11）：

图11 生物发酵系统C I P环路图（供给与回流）

1）CIP分配环路是指通过环状的隔离阀组围成的管道环，整个环形路经在一个CIP周期内清洗。

2）从环路到隔断阀的阀堰或阀座的尺寸应遵从SD-3.1.2.2。短口三通或零死角阀的使用由使用者决定。

3）环路上预留的连接（如有）应使用带帽的短口三通或带帽安装的零死角阀。

4）在CIP回流使用环路连接时应水平安装。

5）CIP供给环路应为平行的清洗路径提供充足的流速（如环路管径的减少）。

（3）切换板：

切换板应按照ASME BPE SD-3.7.1设计和制造。

（4）多通道阀：

CIP分配多通道阀是指一个阀体安装的多极阀门组合，以使间距最小化、排净最大化。

（5）零死角管路（图12）：

1）CIP分配零死角管路是指使用零死角阀的多条支管。

图12 零死角管道图

2）零死角管路的分支管都应冲洗到。

（6）旋转弯头和短管（图13）：

图13 CIP系统旋转弯头布置图

1）旋转弯头或短管是指管道的一段可移动部分，用于2条清洗路径的有效割断。

2）旋转弯头或短管应与支撑牢固的管道连接，以维持管道坡度和连接同轴度。

3.2.6.2 CIP分配管道

（1）CIP循环线路的分配管道和部件应按照SD-3.1.2和SD-2.4.3进行卫生级设计。

（2）对于一次经过（非循环）的CIP线路和路径上的分配管道和部件，应按照SD-3.1.2和SD-2.4.3清洗性能验证位置的上游来进行设计和制造。

（3）CIP供给管道应尺寸合适，以确保流体流动满足或超过SD-5.3.2.3和SD-5.3.2.4的规定。

（4）分配线路的设计应使流体流动的压力高于工艺排放，以防止倒灌。

（5）CIP回流管道应维持CIP线路的水力平衡（供给和回流流体）。

3.2.6.3 CIP回流泵

（1）CIP回流泵（如需）应按照SD-3.3.2进行设计和制造。CIP回流应首选离心泵，如果有气液混合工况，则推荐使用卫生级液环泵。

（2）当容器在CIP线路中，CIP回流泵的安装应在尽可能靠近罐底出口且在线路低点处。

（3）应冲洗CIP回流泵的外壳排放。

（4）CIP回流泵应维持CIP线路的水力平衡（供给和回流流体）。

3.2.6.4 CIP回流喷射器

CIP回流喷射器是指使用动态流体创造压差使CIP液回流的装置。

（1）CIP回流喷射器的设计和安装应能排净。

（2）CIP回流喷射器应能移出进行检查。

（3）当使用CIP回流喷射器时，应考虑特殊的设计因素（如水汽压、回流管尺寸）。

3.3 生物发酵系统的辅助工艺支持系统

生物发酵系统的辅助工艺支持系统有高压灭菌系统、超高温瞬间灭菌系统、培养基配制和灭菌系统，在此不一一列述，读者可参阅GMP中的相关规定。

4 结语

依据ASME BPE SD-5“工艺系统”的内容，重点介绍了生物发酵上游工程、下游工程及其工艺支持系统设计的几项指导原则，尤其是生物发酵罐内部结构、附属部件的配置以及在已界定的无菌控制区内的CIP/SIP，以供生物制药行业的技术人员在工程设计、制造、安装调试时参考。以期使我们的设计与制造标准与国际上使用的标准接轨，为中国的制药装备走向国际市场打下良好的基础。

［参考文选］

［1］刘国诠.生物工程下游技术［M］.化学工业出版社，2 0 0 3

［2］ A S M EB P E［S］