人血清附睾蛋白4和糖类抗原125联合检测对卵巢癌的诊断价值

陈宗波，陈展泽，李国选，周碧芸，刘伟旗，李子萍（.广东省佛山市南海经济开发区人民医院 584；.广东省佛山市第一人民医院 58000；.广东省佛山市禅城区中心医院 58000；4.广东省佛山科学技术学院医学院 58000）

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，且近几年发病率有上升趋势。卵巢癌恶性程度高，病死率居妇科恶性肿瘤首位［1］。因卵巢癌深居盆腔，早期无明显特异症状，70%患者发现时已属晚期，晚期卵巢癌5年生存率约30%，早期卵巢癌患者5年生存率可达90%。因此，早期诊断是改善卵巢癌患者预后的关键。目前，临床用于卵巢癌检查的肿瘤标志物主要为糖类抗原（CA）125，但CA125存在特性性、敏感性不够理想等缺点，因此，临床迫切希望能够找到取代或互补CA125的肿瘤标志物［2］。人附睾蛋白4（HE4）是新近发现有诊断潜力的卵巢癌标志物，在卵巢癌的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、预后估计以及转移和复发判断中具有重要的临床价值［3］。目前HE4水平测定主要采用酶联免疫吸附试验［1，4-5］，本研究采用电化学发光免疫分析法测定血清HE4和CA125水平，探讨血清HE4和CA125联合检测对卵巢癌诊断的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择佛山市第一人民医院、佛山市第二人民医院、佛山中医院、佛山禅城区中心医院2012年1月至2013年5月收治的住院或门诊患者160例，将其分为卵巢癌组和卵巢良性肿瘤组。其中卵巢癌组为卵巢癌患者91例，平均年龄（55.3±18.8）岁，均经病理确诊。根据国际妇产科病理学会组织分类及诊断标准，其中浆液性腺癌37例，黏液性腺癌18例，子宫内膜样腺癌21例，其他卵巢上皮细胞癌包括透明细胞癌3例，混合型7例，未分化癌5例。手术病理分期根据1988年国际妇产科联盟标准，分为Ⅰ期22例，Ⅱ期23例，Ⅲ期18例，Ⅳ期28例。卵巢良性肿瘤组为同期住院患者69例，平均年龄（56.4±17.1）岁，包括卵巢浆液性腺瘤38例，卵巢纤维瘤9例，卵巢良性畸胎瘤4例，卵巢子宫内膜异位囊肿10例，其他类型8例。同时选择同期健康体检女性60例健康对照组，平均年龄（52.7±15.8）岁，均无肝、肾、生殖系统疾病。3组间一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。

1.2 方法所有患者均空腹静脉采血3mL，静置3h，3 000×g离心10min，血清保存于-80℃冰箱待测。采用电化学发光免疫分析法测定血清HE4和CA125，试剂由德国罗氏公司提供，分析仪器为罗氏cobas E601电化学发光免疫分析仪，操作严格按仪器和试剂盒说明书进行。

1.3 判断标准阳性界值标准：HE4≥140pmol／L为阳性，CA125＞35U／mL为阳性。联合检测并联试验阳性标准：HE4和CA125两个指标中任何一项大于或等于阳性临界值即为阳性。联合检测串联试验阳性标准：HE4和CA125两个指标同时都大于或等于阳性界值即为阳性。

1.4 统计学处理采用SPSS10.0统计软件对数据进行统计分析，检测数据以±s表示，组间均值比较采用t检验，计数资料以百分率表示，阳性率比较用χ2检验，以α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者血清HE4和CA125测定结果比较卵巢癌组血清HE4、CA125水平较健康对照组及卵巢良性肿瘤组结果明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。卵巢良性肿瘤组血清HE4、CA125水平与健康对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

表1 3组患者血清HE4和CA125测定结果比较(±s）

表1 3组患者血清HE4和CA125测定结果比较(±s）

注：与其他两组比较，aP＜0.01。

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2.2 血清HE4和CA125单项和联合测定对卵巢癌的诊断价值卵巢癌组、卵巢良性肿瘤组共160例，以病理组织诊断为金标准，指标单独检测，HE4敏感性和特异性均高于CA125；联合检测并联试验时，诊断效率为89.4%，敏感性为96.7%；串联试验时，灵敏性为82.4%，特异性为89.9%，诊断效率为85.6%，特异性明显提高。卵巢癌组血清HE4、CA125联合检测并联试验阳性检出率明显高于HE4、CA125单独及串联试验阳性检出率（P＜0.01）。卵巢良性肿瘤组血清HE4、CA125串联试验假阳性检出率明显低于CA125、HE4及并联试验假阳性检出率（P＜0.01），结果见表2。

表2 血清HE4、CA125单独或联合对卵巢癌的诊断价值［n（%）］

2.3 卵巢癌患者各期血清HE4、CA125水平比较卵巢癌患者随着病理分期升高血清HE4和CA125水平依次升高。其中血清HE4水平Ⅰ～Ⅳ期明显高于卵巢良性肿瘤组（P＜0.01）。卵巢癌患者Ⅰ期血清CA125水平高于卵巢良性肿瘤组，但差异无统计学意义（P＞0.05），Ⅱ～Ⅳ期明显高于卵巢良性肿瘤组，差异有统计学意义（P＜0.01）。血清HE4和CA125水平Ⅱ期与Ⅰ期、Ⅳ期与Ⅲ期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），Ⅲ期和Ⅳ期明显高于Ⅰ期和Ⅱ期（P＜0.01），结果见表3。

表3 不同临床分期卵巢癌患者血清HE4、CA125水平比较±s）

表3 不同临床分期卵巢癌患者血清HE4、CA125水平比较±s）

注：与卵巢癌组各病理分期比较，aP＜0.01；与卵巢良性肿瘤组比较，b P＜0.05；与Ⅰ、Ⅱ比较，c P＜0.01。

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3 讨 论

目前，CA125已成为临床卵巢癌和卵巢良性肿瘤辅助诊断、治疗效果评价及肿瘤有无复发的重要指标。但CA125在妇科良性疾病如卵巢囊肿、肌瘤、子宫内膜异位症及盆腔炎等疾病中也有异常表达，同时在卵巢癌Ⅰ～Ⅱ期敏感性较低仅为50%，故特异性和早期敏感性均不理想［6］。HE4是一种分泌蛋白，也称乳清酸蛋白，属于乳酸蛋白结构域家族［7］。现已证实HE4在卵巢癌组织中高度表达，在正常卵巢组织、癌旁组织及良性肿瘤中不表达或极低度表达，HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性较CA125高［8］。本研究结果显示，卵巢癌组血清HE4和CA125水平明显高于健康对照组和卵巢良性肿瘤组（P＜0.01），表明HE4和CA125都可以作为卵巢癌的肿瘤标志物。HE4对卵巢癌诊断的阳性率、敏感性、特异性和诊断效率都高于CA125，与文献［8］报道一致。这说明对于卵巢癌诊断，HE4是比CA125更为理想的标志物。

临床上肿瘤标志的合理应用是联合检测。本研究结果显示，HE4和CA125联合并联检测，敏感性提高到96.7%，诊断效率为89.4%，对卵巢癌诊断阳性检出率最高。适用于门诊患者检查或卵巢癌的筛查。当HE4、CA125联合串联检测时，特异性为98.6%，适用于卵巢癌患者的诊断。因此，HE4和CA125联合检测，有较大临床价值。

文献报道CA125对Ⅰ期卵巢癌诊断敏感性较低［9］，主要原因可能是HE4和CA125均为分泌性蛋白，但HE4分子量比CA125小，很容易快速分泌到血中。因此，Ⅰ期卵巢癌患者，血中HE4很快升高，CA125升高不明显，本研究结果也证实如此。本研究结果还显示，卵巢良性肿瘤组CA125假阳性率为18.8%，明显高于HE4（P＜0.05），符合文献报道结果［10-11］。Rosen等［2］认为，CA125在良性妇科肿瘤如卵巢囊肿也异常表达。Moore等［12］发现HE4是鉴别卵巢癌和卵巢良性疾病最佳标志物，本研究结果也证实如此。

综上所述，与CA125相比，HE4为最佳单项卵巢癌肿瘤标志物，联合检测并联试验可提高诊断的敏感性，联合检测串联试验可提高诊断特异性，值得临床借鉴使用。

［1］Anastasi E，Granato T，Coppa A，et al.HE4in the differential diagnosis of a pelvic mass：a case report［J］.Int J Mol Sci，2011，12（1）：627-632.

［2］Rosen DG，Wang L，Atkinson JN，et al.Potential markers that complement expression of CA125in epithelial ovarian Cancer［J］.Gynecol Oncol，2005，99（2）：267-277.

［3］Li J，Dowdy S，Tipton T，et al.HE4as a biomarker for ovarian and endometrial Cancer management［J］.Expert Rev Mol Diagn，2009，9（6）：555-566.

［4］武建国.卵巢癌的生物标志物［J］.临床检验杂志，2012，30（2）：84-88.

［5］罗兆芹，赵冰冰，张玮，等.血清HE4浓度测定对卵巢恶性肿瘤的诊断价值［J］.肿瘤防治研究，2012，39（3）：312-317.

［6］Escudero JM，Auge JM，Filella X，et al.Comparison of serum human epididymis protein 4with Cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases［J］.Clin Chem，2011，57（11）：1534-1544.

［7］Kirchhoff C.Molercular characterization of epididymal proteins［J］.Rev Reprod，1998，93（2）：86-95.

［8］Galgano MT，Hampton GM，Frierson HF.Comprehensive analysis of HE4expression in normal and malignant human tissues［J］.Mod Pathol，2006，19（6）：847-853.

［9］Montagnana M，Lippi G，Ruzzenente O，et al.The utility of serum human epididymis protein 4（HE4）inpatients with a pelvic mass［J］.J Clin Lab Anal，2009，23（5）：331-335.

［10］Kobel M，Kalloger SE，Boyd N，et al.Ovarian a subtypes are different disease in placation for biomarker studies［J］.PLoS Med，2008，5（12）：232-236.

［11］Buys SS，Partridge E，Greene MH，et al.Ovarian Cancer screening in the Prostate，Lung，Colorectal and Ovarian（PLCO）Cancer screening trial：findings from the initial screen of a randomized trial［J］.Am J Obstet Gynecol，2005，193（5）：1630-1639.

［12］Moore RG，Brown AK，Miller MC，et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass［J］.Gynecol Oncol，2008，108（2）：402-408.