肝癌肝移植术后口腔转移癌一例临床分析

明英姿 张朋朋 刘洪 佘兴国 牛英 叶啟发

口腔颌面部转移性肿瘤较少见，约占口腔颌面部恶性肿瘤的1%［1-2］。转移至口腔颌面部的恶性肿瘤原发部位分布非常广泛，统计表明原发癌以肺癌多见，肝癌较少，肝癌肝移植术后发生口腔转移癌的更是少数，其临床表现复杂，不易诊断［1-2］。中南大学湘雅三医院于2013年11月收治了1例肝癌肝移植术后发生口腔转移癌的患者，现报道如下。

1 临床资料

患者男性，45岁，2013年1月在外院体检行肝脏彩色多普勒超声提示:肝内多个高回声包块，边界不清，较大1个位于右肝前叶靠近膈顶部，大小25 mm×20 mm，另于右肝前叶可探及一大小16 mm×14 mm高回声结节。当即在外院行CT提示肝脏占位性病变，临床诊断为肝脏占位性病变(原发性肝细胞癌?)。患者拟行肝移植转入我院，行正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查未见肝外转移，术前甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)2．4 ng/mL，HBsAg(+)，抗-HBe(+)，抗-HBc(+)，ALT 39 U/L，AST 9 739 U/L，γ-谷氨酰转肽酶648 U/L，碱性磷酸酶826 U/L，白蛋白28．6 g/L，入院后给予对症治疗并等待肝源。患者于2013年3月接受同种异体肝移植术(供肝来源于心脏死亡器官捐献供者，由中国人体器官分配与共享系统分配获得)，术后病肝行病理检查确诊原发性肝细胞癌(中分化)。术后肝功能恢复良好，应用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松三联抗排斥反应治疗。术后常规在我院随访(3个月内每周1次，3至6个月每2周1次，6个月后每月1次)，肝脏、腹腔及肺部均未发现肝癌复发迹象，检测AFP一直处于正常范围。2013年11月，患者因口腔内右侧上颚处出现一肿块再次入住我院。入院后口腔检查发现，右侧上颚有一4 cm×5 cm的红色菜花状肿块，边界不清，质软，触之易出血;右后牙龈增生充血，不伴疼痛;双侧及颈部淋巴结未见肿大。口腔肿块取材行活体组织病理检查，诊断为口腔转移性肝细胞癌。行全身CT及腹部超声检查均未发现移植肝、肺、骨等其他部位有复发转移灶。入院后给予对症、止血及服用靶向药物(甲苯磺酸索拉菲尼)抗肿瘤治疗，治疗效果不明显，病灶未见明显缩小。

2 病理检查结果

2．1 病肝

(1)肉眼所见:肝移植术中切除2块病肝组织送检，体积共为21 cm×16 cm×12 cm，表面呈结节样改变，结节直径0．3～2．5 cm;作数个平行切面切开病肝组织，切面实性、呈灰褐色，散在多个0．4 cm×2．8 cm ×3．0 cm 大小的灰白结节，质硬，边界欠清，个别结节有出血，部分结节围绕胆管排列，胆管内径0．3～0．6 cm，管腔内壁尚光滑，未见结石及结节。

(2)光镜下观察HE染色病肝组织切片所见:原发性肝细胞癌(中分化)，局灶脉管内可见癌栓，伴肝内多发转移;周围肝组织呈门脉性肝硬化改变(图1)。

图1 不同放大倍数光镜下观察患者病肝组织切片

图2 光镜下观察患者口腔肿块组织切片(HE×200)

图3 患者口腔肿块组织肿瘤细胞胞浆可见CK(L)阳性表达

图4 患者口腔肿块组织肿瘤细胞胞浆可见Glypican-3阳性表达

2．2 口腔肿块

(1)肉眼所见:口腔肿块送检组织1块，呈灰褐色，大小0．5 cm ×0．3 cm ×0．2 cm，表面有糜烂、坏死。

(2)光镜下观察HE染色口腔肿块组织切片所见:(牙龈)炎性肉芽组织，其内见少量上皮样细胞成巢分布，呈局灶性腺状排列，有非典型性，可见核分裂相(图2)。结合临床及免疫组织化学检测结果考虑口腔转移性肝细胞癌。

(3)免疫组织化学检测结果(图3～5):肿瘤细胞CKpan(++)，CK(L)(++)，CK(H)(－)，Hepatocyte(+)，Glypican-3(局灶性 +)，CEA(－)，CK7(－)，CD34(－)，P63(+)，CK19(－)，Vimentin(－)。

3 讨论

肝细胞癌是世界范围内第五大常见消化系统恶性肿瘤，中国肝癌患者占全世界的40% ～50%，全球每年新发患者一半以上在我国［3］。肝移植既可根治性切除肿瘤，消除残留肝脏再发肿瘤的可能，又可使患者恢复良好的肝功能，是肝细胞癌较理想的治疗手段，然而肝移植术后肝癌复发仍是影响预后的主要原因。肝癌肝移植术后肿瘤首先复发部位较多见于肝外，Schlitt等［4］报道肝癌肝移植受者肿瘤复发转移常见的部位分别是移植肝(62%)、肺(56%)和骨(18%)，口腔颌面部转移性肿瘤较少见。肝癌肝移植术后口腔转移癌临床表现复杂，通常以牙龈肿块、出血等为首发症状到口腔科就诊，往往不易早期发现，因而需要引起临床重视。

口腔转移性肿瘤的临床特点:(1)患者年龄一般为中老年，本例患者45岁;(2)88%的牙龈转移癌发生于存留牙部位，而无牙部位转移仅占12%［5-6］;发病部位以牙龈最多见，下颌骨也是好发部位，其次还有腭部和口底;(3)口腔肿块常为多灶性，往往累及多个牙齿;(4)病程一般较短，发病迅速，从发病到就诊时间多在几周内;(5)临床早期表现为增生或反应性病变，患者一般无意中发现，无痛性，自觉症状多不明显，多以牙龈反复出血甚至出血不止为主要症状，伴有颌骨转移时则表现为黏膜肿胀、疼痛、牙齿松动等。

目前，口腔转移性肿瘤的发病机制仍然不清楚。既往有研究认为身体下部肿瘤是通过血行转移至口腔颌面部，Boston静脉丛(一个缺乏静脉瓣膜的椎静脉丛)可能对肿瘤细胞的逆行转移起到重要作用［7］。肝脏总血流量约占心排出量的1/4，正常可达到1 500 mL/min［8］，肝脏肿瘤细胞可以通过血液循环到达口腔颌面部。亦有研究显示口腔转移癌可能与口腔卫生不良、容易发生牙龈炎症有关［9］。黏附因子可能在口腔转移癌的发生中起到了一定作用，但还需要通过分子病理学的方法进一步探讨和支持［10］。

详细了解患者病史对明确诊断口腔转移性肿瘤有重要意义。对于因易出血的口腔肿块入院的中老年患者，要详细了解其既往史，尤其是肿瘤史;及时行组织活检，明确为口腔转移癌后要积极寻找原发灶。口腔转移性肿瘤明确诊断最终依赖组织病理学检查，免疫组织化学检测对肿瘤原发灶的组织来源有一定的提示作用，根据HE染色组织切片镜下形态，结合病史，选择相应抗体基本可明确诊断。然而在实际临床工作中，由于患者常因首发症状到口腔科就诊，往往容易忽视口腔肿块与原发灶的关系。本例患者由于直接到我科就诊，对其既往肿瘤及肝移植手术病史比较了解，因此考虑肝癌复发转移的可能性大，最终通过病理检查明确为口腔转移性肝细胞癌。

口腔转移性肿瘤的发生一般预示着预后不良，死亡率较高。一般有以下治疗原则:(1)局部以放、化疗为主，可辅以介入治疗控制原发肿瘤;(2)注意口腔卫生，每日用漱口水清洁口腔;(3)若局部转移灶影响生活质量，可进行局部手术干预，以达到改善局部症状的目的［11］。本例患者明确诊断时已属晚期，请肿瘤科会诊后，给予维持口腔卫生、止血纱布加棉球压迫止血，以及口服靶向药物甲苯磺酸索拉非尼治疗。

目前，尚无有效的预防肝癌肝移植术后肝癌复发转移的系统性治疗手段，早期诊断尤其重要。肝癌肝移植术前应行PET/CT检查，明确有无其他部位的转移，这对判断患者术后复发情况有着重要的意义;术后坚持随访，重视患者局部症状，有助于肝癌复发的早期诊断，从而提高患者生存质量和生存率。

图5 患者口腔肿块组织肿瘤细胞胞浆可见Hepatocyte阳性表达

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7 李忠林，陈晓莉，王馨．口腔颌面部转移癌2例［J］．口腔医学杂志，2005，25(1):18．

8 吴在德，吴肇汉．外科学［M］．7版．北京:人民卫生出版社，2008．

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10 Prabha B，Kumary，Vasudevan DM．Leucocyte adherence inhibition assay(LAI)in cancer of the oral cavity［J］．Eur J Cancer Clin Oncol，1984，20(7):891-897．

11周萍，朱正龙，吴敢峰，等．口腔转移癌2例临床病理分析及文献复习［J］．临床口腔医学杂志，2012，28(7):418-420．