癫痫宁联合单种抗癫痫西药治疗癫痫的疗效评价

李昱珑 付 宇 戢翰升

癫痫是一种因脑神经细胞异常放电而引起脑功能失调的神经系统疾病，主要表现为感觉、运动、精神、意识的功能障碍，各年龄段皆可发病。全球约有7000 万癫痫患者，其中90%以上的位于低、中等收入国家［1］，其发病率在神经系统疾病中仅次于脑血管病变;据学者统计，我国癫痫患者约600 万人左右，平均患病率为7‰，新发病患者每年达50 万人左右［2，3］。抗癫痫西药是当今主导的治疗方法，包括传统抗癫痫药(包括苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平、扑米酮、乙琥胺、地西泮、苯巴比妥、氯硝西泮等)和新型抗癫痫药(包括奥卡西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸等)。

癫痫，又称“羊癫风”，属于中医“痫证”范畴，病因病机以痰邪作祟居多，治法则以“豁痰开窍”为主［4］。随着中医药的发展，越来越多的单味药(天麻、石菖蒲、地龙、天蝎等)和复方制剂(定痫丸、愈痫灵、癫痫宁等)投入到癫痫的临床研究中，并取得一定成效。

癫痫宁(云南昆明牌，国药准字Z53020771)是由马蹄香、石菖蒲、钩藤、牵牛子、千金子、缬草、甘松、薄荷脑等组成的复方制剂，能豁痰开窍，息风安神，主治风痰上扰之痫病。近些年来已被广泛应用于原发性、继发性癫痫治疗中，与西药协同发挥作用，扬长避短，从而增强疗效，改善西药不良反应［5，6］。

本文现将有关癫痫宁联合单种抗癫痫西药治疗癫痫的文献归纳整理，通过循证方法来进一步说明中医中药与西药联用治疗癫痫的重要意义。

1.资料与方法

1.1 检索策略 分别以英文“Dianxianning，Epilepsy”和中文“癫痫宁，癫痫”等为主题词，计算机检索Cochrane Library、PubMed、Wiley、中国知网、维普、万方等数据库。文献起始从2000 年到2014 年，限中英文。

1.2 文献纳入标准 (1)诊断参照国际抗癫痫联盟1981 年修订的癫痫发作分类方案［7］;(2)采用随机对照的临床实验(RCT);(3)研究对象的情况基本一致:①年龄18 岁以上，②过去3 个月内至少有2 次癫痫发作的首诊患者，并正在服用一种抗癫痫西药，③观察时间为3 个月;(4)结局指标评价标准一致:癫痫发作严重程度评分选用英国《癫痫发作严重程度量表》进行测评;临床症状疗效评定根据症状积分值评定分为显效、有效和无效(其中显效+有效计为总有效);(5)数据处理采用方案(per-protocol analysis，PP)分析，且信息脱失率＜5%。

1.3 文献排除标准 ①非RCT 的临床研究;②重复发表;③疗效指标不一，数据不完整;④观察时间非3 个月。

1.4 文献和数据提取 先由2 名研究人员通过阅读检索文献的题目和摘要，初步排除与本研究不符合的文献。然后阅读全文，按照纳入和排除标准，最终决定是否将该文献纳入研究。最后，由他们提取研究对象的基本信息和相关数据，并交叉核对。

1.5 统计学分析 纳入的文献数据采用RevMan5.1 版软件进行分析。计量资料以标准化均数差(Standardised Mean Difference，SMD)为效应量;计数资料以相对危险度(relative risk，RR)为效应量。采用卡方检验确定各文献间是否具有同质性，如果P ＞0.1，I2＜50%，则认为它们具有同质性，并选用固定效应模型分析;如果P ＜0.1，I2＞50%，则分析异质性来源，对潜在的异质性因素进行亚组分析，并选择随机效应模型分析;如果P ＜0.1，则不进行Meta 分析，采用描述性分析。最后，作森林图，并采用GRADE 推荐分级方法对结果进行证据质量评价，共分为高、中、低和极低四级。

2.结果

2.1 检索结果 如图1 所示，严格按照纳入标准和排除标准检索和筛选后，共有3 篇文献符合要求。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的情况

2.2.1 基本情况:本文所纳入的3 个研究，观察时间均为3 个月，癫痫宁的服用方法一致。关于样本量、平均年龄、治疗前癫痫发作严重程度积分值，给药方案等基本信息见表1。统计学分析显示，各文献研究对象就以上基本信息无明显差异性(P ＞0.05)。

表1 纳入研究的基本信息

2.2.2 主要数据:所纳入的3 个研究均对服药后1 个月、2 个月、3 个月的严重程度积分值进行了统计学分析，由表2 可知，实验组(联合用药组)在1 个月、2 个月后较对照组(单种西药组)对癫痫患者发作严重程度积分值改善不明显(P ＞0.05)，而在3 个月时明显(P ＜0.05)，体现了中医药药效缓和的特点。其中有两个研究均对临床症状疗效进行了分析，如表3 所示，均表明联合用药组疗效明显优于单用西药组(P ＜0.05)。

表2 不同治疗时间段癫痫发作严重程度积分值

表3 临床症状疗效［n(%)］

2.3 异质性分析 通过Revman 5.1 软件分析各指标相关纳入文献的异质性，如表3 所示，各项结局指标所纳入的研究具有同质性，Meta 分析时均选用固定效应模式。

2.4 疗效评价 通过Revman5.1 软件处理，分别合并服药1 个月、2 个月、3 个月后发作严重程度积分值和3 个月后的临床症状疗效统计量，得到相应的效应值。如图2.1～2.3所示，联合用药组癫痫患者的发作严重程度积分值在服药后1 个月、2 个月较单用西药组有所改善，但无统计学意义(P ＞0.05)，而在3 个月后改善明显，差异有统计学意义(P ＜0.05)。如图3 所示，2 个研究的临床症状疗效效应值具有统计学意义(P ＜0.05)，说明癫痫宁联合单种抗癫痫西药能明显改善癫痫患者的症状。表4 则为癫痫宁联合单种抗癫痫西药治疗癫痫的疗效总结表，包括合并效应值及其可信区间和P 值，纳入研究的证据质量分级等。

图2.1 1个月后发作严重程度积分值评价

表4 纳入文献异质性检验结果

图2.2 2个月后发作严重程度积分值评价

图2.3 3个月后发作严重程度积分值评价

图3 3个月后临床症状疗效评价

3.讨论

癫痫按病因可分为特发性、症状性和隐源性三类，按照发作形式可分为全面性发作(全面强直-阵挛发作、失神发作等)和部分性发作(单纯部分发作、复杂部分发作等)两大类。其发病机制尚未完全阐述清楚，仍有待深入研究，目前有以下几种观点:①离子通道异常:癫痫亦有“离子通道病”之称，离子通道的异常直接影响细胞膜电位变化，导致神经元兴奋性改变，而Ca2+内流是引起神经元异常放电的内向电流［11］;②神经递质异常:至今，研究最多的是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和兴奋性神经递质谷氨酸，其异常通过影响Na+、K+、Cl-、Ca2+等离子通道的开闭，进而导致癫痫发作;③神经胶质细胞异常:神经胶质细胞对维持神经元微环境稳定有重要作用，一旦出现异常，直接影响神经元功能，有学者发现慢性癫痫患者的脑组织中有大量增生的星形胶质细胞和小胶质细胞，且呈谷氨酸样免疫组化反应阳性［12］;④免疫与炎症因子:炎症因子调节人体免疫反应和炎症反应，若释放失调则导致神经元变性，继而诱发癫痫［13］。Niehusmann［14］等报道了一种以精神症状，脑脊液细胞数增多以及可能发生肺换气不足为特点的脑炎，其与一些不明原因新发癫痫有关，并发现患者体内有NMDAR 抗体，且免疫抑制剂治疗有效;⑤基因染色体异常:很多疾病的发生都与基因密切相关，癫痫病也不例外，包括单或多基因突变、染色体异常、线粒体突变等［15］。Hirose 等［16］研究发现癫痫综合征神经元的过度兴奋与编码离子通道蛋白的基因突变有关。鉴于此因，癫痫的治疗侧重于以控制临床发作为主的对症处理，而并不能从根本上解决问题。故目前尚缺乏一种能完全治愈癫痫的治疗方案，且有约20%左右患者的发作得不到控制［17］。

表5 癫痫宁联合单种抗癫痫西药治疗癫痫的疗效总结表

抗癫痫西药治疗周期长，一般约3～5 年，不良反应的发生率也高，涉及消化道、血液、精神神经、皮肤、免疫等多个系统，包括头痛、厌食、凝血功能障碍、失眠、疲劳等，甚至部分药物有致痫作用，如苯妥英钠、卡马西平等，加上日益明显的耐药性问题，癫痫的治疗迎来巨大的挑战。众所周知，我们伟大的中医药学，虽然疗效缓慢，但因其毒副作用低，且能调理全身脏腑，故被广泛运用于癫痫治疗中，并为广大患者所接受。田茸［18］等搜集大量文献研究，列出使用频次居前50 位的单味药进行分析，发现抗癫痫制剂中使用最多的单味药是石菖蒲，然后依次是全蝎、天麻、半夏、僵蚕、甘草、胆南星、蜈蚣、钩藤、郁金等。且这些药大多为归心、脾、胆、心包经的安神药、平肝熄风药、解表药、化痰止咳药及补虚药等。而云昆牌癫痫宁的组成基本包括了以上几种功效和归经的中药，自上个世纪开始被逐渐在临床中使用。

尽管中西药联用在癫痫的治疗中有着很广阔的前景，也被许多临床工作者所赞同，但众所周知，中医的基本理论体系之一就是辨证论治，证型不同则同病异治，遣方用药也各异。所以，作为医生，要真正利用好中西药联合的优点，让广大的癫痫患者受益，必须熟练掌握中医的理论体系，领会它的精髓，做到因人、因病施治。

4.结论

本文共收集了3 篇关于癫痫宁联合单种抗癫痫西药治疗癫痫的RCT 临床研究，通过循证方法对其进行疗效评价，结果表明联合用药组能进一步改善癫痫患者的临床症状，且可能存在时间信赖关系，即服药时间越长效果越明显，为中医药在癫痫治疗的临床应用提供证据支持。由于此次纳入研究数量少，质量有待提高，故证据说服力有限，希望今后有更多科学、严谨的临床实验来支持和体现中医药的地位，进一步评价其对于癫痫的临床治疗价值。

1 Ngugi AK，Bottomley C，Fegan G，et al.Premature mortality inactive convulsive epilepsy in rural Kenya:Causes and associated factors［J］.Neurology，2014，82(7):582 -589.

2 陈艳坤，刘诗翔.干细胞移植冶疗癫痫的最新研究进展［J］.卒中与神经疾病，2011，18(6):383 -384.

3 李振光，王净净.中药治疗癫痫临床研究进展［J］.湖南中医药导报，2010，7(5):205 -207.

4 阳书华.探讨中医治疗癫痫的进展［J］.中国医药指南，2013，11(4):428 -429.

5 李浩，李春生.癫痫宁片治疗脑卒中继发癫痫的临床观察［J］.现代中西医结合，2011，20(15):1872.

6 陈树山，韩兆洪，陈岳.癫痫宁片治疗原发性、继发性癫痫临床疗效观察［J］.中成药，2004，26(9):24.

7 Seino M.Classification criteria of epileptic seizures and syndromes［J］.Epilepsy Res，2006，70(Suppl 1):27 -33.

8 甄瑾，李润今，王梅玲，等.癫痫宁片治疗癫痫的随机双盲临床研究［J］.内蒙古医学杂志，2010，42(8):905 -907.

9 何丽云，李润今，刘祖发，等.癫痫宁片作为添加治疗对癫痫发作严重程度的影响［J］.中医杂志，2010，51(9):797 -800.

10 木崇仙，任惠.癫痫宁片添加治疗癫痫疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(5):786 -788.

11 Heineman U，Hamon B.Calcium and epileptogenegis［J］.Exp brain Res，2009，65(1):1 -10.

12 徐倩，赵春玲.癫痫发病机制的研究进展［J］.现代医药卫生，2009，25(9):1373 -1375.

13 Ravizza T，Vezzani A.Status epilepticus induces time-dependent neuronal and astrocytic expression of interleukin-1 receptor type I in the rat limbic system［J］.Neuroscience，2006，137(1):301.

14 Ravizza T，Vezzani A.Status epilepticus induces time-dependent neuronal and astrocytic expression of interleukin-1 receptor type I in the rat limbic system［J］.Neuroscience，2006，137(1):301.

15 Steinlein OK.Gene polymorphisms and their role in epilepsy treatment and prognosis［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2010，382:109 -118.

16 Hirose S.A new paradigm of channelopathy in epilepsy syndromes:Intracellular trafficking abnormality of channel molecules［J］.Epilepsy Res，2006，70S:S206 -S217.

17 刘子雯.癫痫发病机制及最新治疗研究报告［J］.临床医学，2013，26(11):694 -695.

18 田茸，陈丽，杨延婷，等.中药复方抗癫痫效应的规律分析及其Logistic 回归模型［J］.时珍国医国药，2010，21(10):2554 -2556.