立体发散性思维在胃癌腹膜转移机制教学中的应用*

李斌 肖平

胃癌在世界范围内是最常见的恶性肿瘤之一，发病率位于第4位，死亡率居第2位。在中国，胃癌发病占据全世界胃癌的47%；其中胃癌腹膜转移是最常见的临床表现，更是患者主要的致死原因[1]。然而，胃癌腹膜转移的机制仍不清楚，缺乏合理有效的诊治手段。涉及到多角度、多方位、多层次的不同细胞、组织、器官及因子的相互作用，因此单一思维往往不能较全面和深刻的剖析其机制。笔者作为临床肿瘤学负责老师，初步探讨使用立体发散性思维在胃癌腹膜转移机制教学中的应用。

1 立体思维的定义

立体思维（dimensional thinking），也称整体思维或空间思维，需从多角度、多方位、多层次、多学科、多手段地考察、研究，力图真实反映整体以及和其周围事物构成的立体画面的思维形式。立体思维呈现多向性、立体性思维状态[2]。

2 立体思维在胃癌腹膜转移机制教学中的应用

2.1 胃癌腹膜转移发生的可能过程 胃癌腹膜转移是一个复杂过程，包括3个连续的步骤：胃癌浸透胃壁浆膜层，游离癌细胞自浆膜面脱落入腹腔；游离癌细胞黏附于腹膜；癌细胞侵袭腹膜，形成新生毛细血管，沿血管周围增殖[3]。但腹膜转移机制不甚清楚，与其他恶性肿瘤比较，为何胃癌细胞容易转移至腹膜？与血运丰富的肺、肝脏及骨骼相比，为何腹膜是胃最常见的转移部位？哪些胃癌或具有何种特征的胃癌细胞容易转移至腹膜？胃癌腹膜转移机制是否与同样易出现腹膜转移的卵巢癌或胰腺癌机制相同？可能涉及到多方位、多层面认识，包括作为种子的胃癌细胞、作为土壤的腹膜、胃癌细胞与腹膜间相互作用、胃及腹膜的解剖结构以及其组成细胞的作用、细胞因子及其肿瘤微环境作用、肿瘤大环境如机体免疫功能包括造血细胞在内的骨髓源性细胞的作用等。

2.2 立体思维在胃癌腹膜转移机制教学中的应用 单一的点、线、面思维模式具有显著的局限性。因此，需用多向性、立体性思维对胃癌腹膜转移机制进行剖析，使人的智能最充分地发挥出来，并逐步上升为创造性思维能力。

2.2.1 点、线、面思维模式的应用及局限性 点思维又叫零维思维，指思维固着于某个观点或某个对象上面，具有凝固、僵化的缺点，如只观察到胃癌腹膜转移现象表面的点思维。这时，仅仅确定了思考的某个中心，而没有将它展开或延伸，见图1。

图1 零维思维

线性思维，也称一维思维，表现为单纯纵向的思维方式。胃癌腹膜转移被认为是部分侵袭性强的胃癌细胞，通过浸润侵出浆膜面，并脱落种植在腹膜表面形成转移灶，见图2。

图2 一维思维

平面思维又称二维思维，是由纵横两维进行扩张而形成的思维。在胃癌腹膜转移机制的研究中，除认识到胃癌细胞自身的侵袭性恶性生物学行为，肿瘤微环境如细胞因子对胃癌细胞的趋化作用及促胃癌细胞增殖等，见图3。

图3 二维思维

2.2.2 立体思维的应用 三维即立体思维，就是当人们把胃癌腹膜转移扩大至作为人的整个机体中及其环境的相互作用时，便称之为立体思维[4]，见图4。X、Y、Z均可以看成思维的实轴，从横向思维、纵向思维、贯穿垂直性思维等；同时加上机体通过释放多种因子改变内环境，形成促胃癌细胞腹膜转移的转移壁龛，即在三维上形成四维思维，构建胃癌腹膜转移的多维机制。

横向思维考虑胃癌细胞本身的侵袭性生物学行为及其相关因子，包括胃癌细胞对细胞外基质（ECM）的降解能力[5]，如胃癌细胞分泌多种蛋白水解酶金属基质蛋白酶（MMP），降解细胞外基质和基底膜；胃癌细胞还分泌尿激酶型纤维蛋白溶解酶原激活因子（uPA），且与降解细胞外基质（ECM）的能力呈正相关。其次胃癌细胞的侵袭性生物学行为还包括种子黏附性，作为介导细胞间及细胞与细胞外基质选择性黏附的结构，黏附分子是细胞膜上的糖蛋白，其表达异常与瘤细胞的脱落和黏附于腹膜密切相关。胃癌细胞本身的活性也是其腹膜转移的重要因素之一，癌细胞脱落入腹腔必须具有活性，才有可能引起术后腹膜种植转移。

纵向思维则考虑腹膜间皮及基质细胞与胃癌细胞的相互作用。胃癌细胞可通过释放多种因子如肿瘤生长因子 -β（TGF-β）、肝细胞生长因子（HGF）、MMP等导致腹膜增厚、纤维化及凋亡，从而导致腹膜间皮细胞损伤，为胃癌细胞种植创造条件[6]。受损伤后的间皮细胞反作用于胃癌细胞促其迁移及侵袭，同时腹膜为腹腔游离癌细胞（FCC）提供种植及土壤的微环境以及肿瘤血管生长、土壤气候环境-免疫状态等[7]。另外，腹腔特殊结构如乳斑是腹膜上的一种特殊淋巴样组织，由巨噬细胞聚集为主伴随少量淋巴细胞，肥大细胞围绕着血管构成的外观，呈乳白色的斑块；亦是包括胃癌在内的腹腔内肿瘤种植性转移的特异性选择点，与其丰富的血管密度及腹腔巨噬细胞功能的改变有关，其机制可能与胃癌细胞、腹膜间皮及巨噬细胞内分泌或旁分泌TGF-β导致巨噬细胞功能改变相关[8]。

贯穿性垂直思维包括胃及腹膜的解剖特点。胃位于上腹部，周围毗邻许多脏器包括肝脏、膈肌、左侧肋弓、胰腺、左肾及左肾上腺、膈肌和脾脏等，其前面及后方均覆盖大量的腹膜，而腹膜自上腹部开始向下，一直延续至盆腔腹膜。同时腹膜由间皮细胞单层广泛覆盖于浆膜面和器官表面，具有多种特性以及特有解剖结构如乳斑均有助于肿瘤黏附和侵袭等。

四维思维认为，肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统杀伤而得以生存是侵袭转移的关键之一。机体及腹腔液中的T细胞功能逐步受到抑制，CD8+T细胞的含量增加及CD4+/CD8+T细胞比值下降。胃癌病灶常合并癌性溃疡，可导致机体血小板活化，释放如LPA等溶血磷脂酸，及幽门螺旋杆菌（H.P）促细胞侵袭转移等；同时，胃癌相关基质细胞，及其诱发的骨髓源性间充质干细胞及造血前体细胞迁移至原发灶或胃癌细胞适宜的转移灶如腹膜，并通过旁分泌或内分泌细胞因子形成胃癌细胞腹膜转移壁龛[9]。

3 发散性思维及其在胃癌腹膜转移机制认识中的应用

3.1 发散性思维 发散性思维（Divergent Thinking），又称辐射思维、放射思维，是指大脑在思维时呈现的一种扩散状态的思维模式[10]。它表现为思维视野广阔，思维呈现出多维发散状。不少心理学家认为，发散思维是创造性思维的最主要特点，是测定创造力的主要标志之一。

图4 立体思维

3.2 发散性思维的应用 近年，越来越多的研究表明，腹膜损伤是胃癌腹膜转移的重要因素和先决条件。早在癌细胞黏附于腹膜之前，腹膜就已经发生了纤维化改变，腹膜纤维化为胃癌腹膜转移提供了必需的土壤，然而其分子机制不清楚。大量实验对腹膜透析所致的腹膜损伤及腹膜纤维化进行了深入研究，取得了突破性成果[11]。TGF-β1是诱导腹膜间皮细胞损伤，发生上皮间质转化的最重要因子，在腹膜损伤及腹膜纤维化中起关键作用，其次，包括细胞凋亡、细胞周期蛋白、炎症因子及细胞因子异常，血管紧张素转换酶系统及小分子RNA等。而TGF-β1可由胃癌细胞及腹膜巨噬细胞分泌，通过发散性思维，提示TGF-β1可能是胃癌细胞作用损伤腹膜的重要因子，最近的研究也恰恰证明了这一点[12]。与其他恶性肿瘤相比，容易出现腹膜转移的恶性肿瘤还包括卵巢癌及胰腺癌等，而后两者腹膜转移机制的研究较胃癌更为深入。有研究提示，LPA、S1P、PLD活性等可显著促进卵巢癌和胰腺癌的腹膜转移，提示其可能在胃癌高腹膜转移中的作用，近期部分实验已证明了LPA能显著促进胃癌细胞的侵袭力[13]。

同时，胃癌患者多合并和/或既往患有溃疡病史及局部血小板活化等，伴有局部炎性反应，释放众多的炎症因子，包括IL-6、IL-8、LPA、PAF及TNF-α等。因大量研究已证实，上述炎症因子与恶性肿瘤的侵袭转移密切相关，可能是导致胃癌腹膜转移的机制之一[14]。

近来实验研究表明，早期胚胎发育和肿瘤发生之间存在惊人的相似性。从发育生物学角度研究胚胎到肿瘤再从肿瘤回到胚胎，肿瘤发生和胚胎发育，两者之间存在着错综复杂的联系和相关性。胚胎微环境也可以控制肿瘤细胞的生存和转变肿瘤细胞的恶性表型。胃和腹膜均来源于内胚层，提示胃癌细胞可诱导腹膜促使胃癌细胞胚胎发育的相关信号通路开放，或腹膜微环境为游离在腹腔的胃癌细胞转变其更侵袭性恶性表型，发散性思维见图5。

图5 发散性思维

4 立体发散性思维在胃癌腹膜转移临床转化研究中的应用价值

目前，胃癌诊治进展甚为缓慢。晚期胃癌患者的生存期平均为8～10个月，合并腹膜转移的胃癌患者预后最差，生存期约为4～6个月，且缺乏有效的治疗手段。单一定向性思维往往固化学生的思考问题方法，严重限制了医学生的创新能力，阻碍了恶性肿瘤的研究进展。

有效治疗方法的发展和临床应用依赖于疾病的准确诊断，真正有用的诊断必须为临床医生提示疾病的潜在性质。随着对人类肿瘤认识的加深，人们逐步认识到传统上划归为一种疾病的人类肿瘤实际上应该被划分为不同疾病亚类。通过上述立体发散性思维，笔者可以发现，胃癌腹膜转移是具有独特特性的亚类。从具有腹膜损伤和侵袭的部分胃癌“种子癌细胞”，到具有趋化种子胃癌细胞的腹膜“土壤”，以及具有显著促进作用的炎症因子、血管生成、巨噬细胞、血小板活化等的“肥料”的作用，在胃和腹膜解剖特点及位置关系的“地利”作用，加上机体环境包括免疫细胞、造血前体细胞、骨髓源性间充质干细胞等“天时”作用，促使形成适合胃癌细胞生存的腹膜转移龛。

通过立体发散性思维在临床肿瘤学教学中的应用，可启发学生深入研究肿瘤发生发展的分子与细胞机制。癌症本质上是一种分子疾病、一种基因疾病、一种信号通路病。目前仅限于单一器官进行的疾病分类具有很大的局限性。发散性思维正是打破这一局限，在分子、细胞及基因水平上，将不同组织、器官及系统疾病，通过推理、演绎、对比，深入认识到疾病的发生发展本质，并加强原理推理和临床数据循证医学的交汇应用，将有助于研发成功的抗癌治疗药物。

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