血清胱抑素C与2型糖尿病慢性并发症的相关性分析

吴春芳 吴家辉 邓倩

糖尿病慢性并发症，周围血管病变、肾脏病变、视网膜病变和周围神经病变，是导致T2DM患者截肢、终末期肾病和成人失明的主要原因。早期发现并及时治疗是糖尿病慢性并发症防治的重点，然而目前缺乏有效的早期诊断生物学指标。血清胱抑素C是一种理想的反映GRF变化的内源性标志物，其在所有的有核细胞都能合成并稳定分泌，不受患者的性别、年龄、饮食、炎症和体重的影响，是评价2型糖尿病综合并发症中的较高灵敏标志物[1]。本研究对2型糖尿病伴或不伴糖尿病周围血管病变、肾脏病变、视网膜病变、周围周围神经病变患者的血清胱抑素C水平进行了比较分析，意在探讨血清胱抑素C与2型糖尿病慢性并发症之间的相关性，以期为糖尿病慢性并发症的早期诊断和防治寻找到可能有效的生物学指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年2月-2013年12月于本院内分泌科住院的T2DM患者510例，其中男269例，女241例，年龄20～70岁，平均（58.27±10.01）岁。均符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准。根据是否合并T2DM慢性并发症分为无糖尿病并发症的糖尿病对照组（NC组）92例，合并周围血管病变（PAD）组118例，合并肾脏病变（DN）组119例，合并视网膜病变（DR）组98例，合并周围神经病变（DPN）组83例。排除标准：入院时有应激、感染及酮症并发症，严重肝肾功能不全，严重心脑血管疾病及其他非糖尿病引起的周围血管、周围神经性疾病。

1.2 研究方法 （1）收集基线资料：记录所有患者的性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围、糖尿病病程等一般资料，计算体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）。测量工作均由专业的内科医师或护士完成。（2）生化指标测定：所有患者于入院第2天空腹取肘中静脉血，测 定 FBG、HbAlc、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Scr、尿素氮、FINS、FC-P、Cys C、GFR、Cys C等生化指标。使用雅培C8000全自动生化分析仪检测TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C，使用美国 BIORAD公司的全自动糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c。葡萄糖氧化酶法测定FPG，放射免疫法测量空腹胰岛素FINS。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMAIR）=FPG×FINS/22.5，肾小球率过滤（GFR）则采用MDRD公式进行计算测定；血清胱抑素C采用胶乳增强投射比浊法测定。

1.3 慢性并发症诊断 （1）大血管病变（周围血管病变PAD）：采用双下肢动脉彩色多普勒超声检查，并根据其严重程度进行评分，>0分为存在大血管病变[2]；（2）糖尿病肾脏病变（DN）：在避免剧烈运动下，留取患者24 h的尿，记录尿量，混匀后留取标本5 mL，测定尿白蛋白和肌酐，计算尿白蛋白/肌酐比值，>300 mg/g者为糖尿病肾病[3]；（3）合并视网膜病变（DR）：采用彩色眼底照相检查：采用免散瞳眼底照相，由专人使用 Kova nonmyda-D Ⅲ眼底相机拍摄眼底后极部彩色照片，眼底照片分级诊断标准采用国际眼科学会糖尿病视网膜病变分级标准[4]；（4）糖尿病周围神经病变（DPN）诊断：参照钱荣立教授主编《糖尿病临床指南》（2000年北京医科大学出版社第1版）。依据：明确的糖尿病病史，具备周围神经病变的症状与体征；肌电图神经传导速度检查等有阳性发现；可以排除其他引起周围神经病变的原因。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用 字2检验。相关分析采用多元逐步线性回归分析或Logistic多元回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间一般临床资料与血清胱抑素C水平比较五组患者的性别、年龄、BMI、WHR、FBG、HbAlc、HDL-C、HOMA-IR等比较差异均无统计学意义（P>0.05）；糖尿病慢性并发症PAD组、DN组、DR组以及DPN组病程较NC组长，合并并发症的四组TG、LDL-C、Cys C均高于NC组，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；DN组Scr、Cys C高于 NC组及其他合并并发症三组（PAD组、DN组、DR组）；而GFR低于其他四组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 血清胱抑素C水平与一般临床生化指标的相关性分析 结果显示血清CysC与Scr呈正相关（r=0.234，P<0.05），与 GFR呈负相关（r=-0.396，P<0.05），与病 程、BMI、WHR、FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR等无明显相关性（P>0.05）。

2.3 Logistic多元回归分析糖尿病慢性并发症的危险因素，以T2DM合并并发症PAD、DN、DR及DPN为因变 量，以 病 程、BMI、WHR、FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、Scr、Cys C为自变量，进行Logistic回归分析，结果Cys C进入回归方程，提示Cys C是T2DM患者合并PAD、DN、DR及DPN的危险因素。

3 讨论

2型糖尿病慢性并发症，是现今医学界面临的主要难题之一，其患病率高，治疗难度大[6]。血清胱抑素C是一种含有122个氨基酸组成的蛋白质，又称为半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，胱抑素C的重要功能是对内源性的半胱氨酸蛋白酶的活性进行抑制，并且可参与细胞内外蛋白质的水解与调控，保护细胞避免遭受不适当的外源性蛋白水解[7-9]。Cys C是一种理想的反映GRF变化的内源性标志物，其在所有的有核细胞都能合成并稳定分泌，不受患者的性别、年龄、饮食、炎症和体重的影响，是评价2型糖尿病综合并发症中的较高灵敏标志物[10]。

表1 各组一般临床资料与生化指标比较（±s）

表1 各组一般临床资料与生化指标比较（±s）

组别 性别（男/女）年龄（岁）病程（年）BMI（kg/m2）Scr（umol/L）GFR[mL/（min·1.73 m2）]CysC（mg/L）NC 组（n=92）52/40 56.37±8.07 2.38±2.01 24.38±1.93 57.84±11.57△ 78.97±18.57△ 0.91±0.67△△PAD组（n=118）65/53 59.07±10.12 7.28±3.29** 25.75±3.07* 62.27±12.01△ 78.14±19.21△ 1.56±0.76*△DN 组（n=119）61/58 57.72±10.06 8.07±5.09** 24.25±2.14 75.32±11.31** 57.13±18.7** 2.15±1.16**DR 组（n=98）46/52 59.97±13.01 7.08±5.32** 24.98±2.93 65.24±13.27**△ 77.84±21.57△ 1.71±0.52**△DPN 组（n=83）45/38 58.78±11.31 6.37±6.11** 25.15±3.13 60.66±12.01△ 78.27±20.01△ 1.37±0.70*△

续表1

有研究发现，2型糖尿病患者的血清胱抑素 C水平与大血管病变及糖尿病肾病之间关系密切[11]。目前研究已证实，肾脏是清除循环中胱抑素 C的唯一场所，而胱抑素 C产生率恒定，血胱抑素 C水平主要由GRF决定，与GFR呈负相关。血Cys C升高与糖尿病肾的发生密切相关[12-13]。还有研究发现，2型糖尿病视网膜病变患者的血清胱抑素 C水平明显高于不伴糖尿病视网膜病变者，血清胱抑素 C是2型糖尿病患者视网膜病变的危险因素[14-16]。

本研究观察2型糖尿病伴或不伴糖尿病慢性并发症患者的血清胱抑素C水平，结果显示2型糖尿病合并PAD、DN、DR以及DPN组的血清CysC水平均高于不合并糖尿病并发症的糖尿病组（P<0.05）；而DN组的Scr、Cys C又高于PAD、DN、DR 3组（P<0.05），相关性分析显示血清CysC与Scr呈正相关，与GFR呈负相关，Logistic多元回归分析提示Cys C是T2DM患者合并PAD、DN、DR及DPN的危险因素。

综上所述，本研究结果提示，血清Cys C与2型糖尿病并发症的发生密切相关，血清CysC升高可作为提示糖尿病周围血管病变、肾脏病变、视网膜病变、周围周围神经病变危险性增加的的参考指标，并可能是T2DM患者慢性并发症的独立危险因素。

[1]Hryncewicz-Gwóźdź A，Jagielski T，Dobrowolska A，et al.Identification and differentiation of Trichophyton rubrum clinical isolates using PCR-RFLP and RAPD methods[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2011，18（113）：1607-1609.

[2]潘长玉，高妍，袁申元.2型糖尿病患者下肢血管病变发生率及相关因素调查[J].中国糖尿病杂志，2001，9（13）：323-326.

[3]Kim Yi，Kim C H，Choi C S，et al.Microalbuminuria is associaled with the insulin resistance syndrome independent of hypertension and type 2 diabetes in the Korean population[J].Diabetes Res Clin Pract，2001，52（21）：145-152.

[4]张红霞，贾卫平，包玉倩，等.免散瞳眼底照相对糖尿病视网膜病变筛查效果的评价[J].中国糖尿病杂志，2007，15（3）：395-396.

[5]Wilkinson C P，Ferris F L Ⅲ，Klein R E，et al.Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edama disease severity scales[J].Ophthalomlogy，2003，110（56）：1677-1682.

[6]Luna-Nevarez P，Rincon G，Medrano J F，et al.Single nucleotide polymorphisms in the growth hormone-insulin-like growth factor axis in straightbred and crossbred Angus，Brahman，and Romosinuano heifers：Population genetic analyses and association of genotypes with reproductive phenotypes[J].J Anim Sci，2011，89（4）：926-934.

[7]Laterza O F，Price C P，Scott M G.Cystatin C：an improved estimator of glomerular filtration rele[J].Clin Chem，2002，48（15）：699-707.

[8]Steffes M W.Estimating GFR from Cystatin C in serum：seeking to enhance its clinical application[J].AM J Kidney Dis，2006，48（23）：842-843.

[9]陈兰英，李红，卢薇娜.血清胱抑素C与2型糖尿病视网膜病变的相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（5）：377-379.

[10]马文杰.血清胱抑素C联合糖化血红蛋白以及β2微球蛋白在糖尿病肾病早期诊断中的应用[J].中国医师杂志，2013，15（12）：1692-1694.

[11]刘泓键，刘朝东，魏文涛，等.血清胱抑素C对2型糖尿病肾病诊断价值的meta分析[J].中国现代医学杂志，2013，23（27）：40-46.

[12]邓之敏，王志剑，吴建国，等.2型糖尿病慢性肾脏疾病患者血清胱抑素C改变及临床意义[J].中国糖尿病杂志，2013，21（10）：886-889.

[13]白福艳，王译晨，高影，等.血清胱抑素C测定对糖尿病肾病早期诊断的临床意义[J].中国实验诊断学，2013，17（11）：2019-2022.

[14]柴杰，吕凌波，李海燕，等.2型糖尿病肾病的早期诊断探讨[J].中国实验诊断学，2013，17（6）：1034-1036.

[15]龙艳，黄漓莉，李争明，等.血清胱抑素C和脂联素与2型糖尿病高尿酸患者大血管病变的关系研究[J].中国全科医学，2013，16（17）：1977-1980.

[16]王薇，陈怀生，徐丹，等.老年2型糖尿病患者血清胱抑素C水平与体重指数的关系[J].中国老年学杂志，2013，33（16）：4011-4012.