尿KIM-1对心脏术后急性肾损伤的早期诊断价值

余春俊，龚明辉，谭劲淘，涂星强，王涛，邹小明

(南方医科大学南方医院，广州510515)

急性肾损伤(AKI)是导致患者心脏术后并发症及死亡的关键因素，发生率约36%［1，2］。目前诊断AKI主要依靠血肌酐(SCr)和尿量检测，但特异度(SPE)、敏感度(SEN)较低，导致许多重症患者因诊断延迟而失去最佳治疗机会。肾损伤分子1(KIM-1)是Ⅰ型跨膜糖蛋白，在肾损伤近曲小管上皮细胞高度表达，可在基质金属蛋白酶的作用下于跨膜区裂解并释放出可溶性片段，尿KIM-1能反映肾组织损伤水平［3］。有学者认为心脏术后伴发AKI可能与肾缺血、炎性反应、动脉粥样硬化性栓塞等因素相关［4］。近年研究［5～8］对 KIM-1 早期诊断心脏术后AKI的能力结论不一，且样本数量均有限。现对尿KIM-1早期诊断心脏术后AKI的价值进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 通过计算机检索“PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、中国知网期刊数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)”，检索时间均从建库至2014年3月。英文检索词:acute kidney injury，acute renal failure，kidney injury molecule-1，cardiac。中文检索词:肾损伤分子，急性肾衰，急性肾损伤，心脏。检索得到的文献由两名研究员独立筛选，然后交叉核对。根据讨论制定的统一数据提取表提取数据，由两名评价员独立进行，对重复发表的文献核实选择数据全面、最新发表的研究，如发生分歧通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.2 文献纳入与剔除标准 纳入标准:①关于KIM-1诊断AKI的临床诊断性研究，包括队列研究、前瞻性研究或病例对照研究等。②研究中的患者均采用SCr和尿量以急性透析质量倡议组制定的RIFLE标准或急性肾损伤网络工作组(AKIN)制定的标准诊断为AKI或非AKI。③能从临床研究中提取或通过计算获取四格表资料。④语言限制为中文和英文。剔除标准:①动物实验研究;②数据不完整的的相关性研究;③重复发表的文献。

1.3 数据提取及质量评价 纳入文献中提取的数据资料包括第一作者、国家、发表年限、研究样本等详见表1。按Cochran系统评价手册中诊断精确性研究的质量评价方法(QUADAS)对纳入文献进行质量评价，其中14条评价标准每条计1分。

1.4 统计学方法 采用Stata12.0和Meta-Disc1.4软件进行数据分析。统计学异质性采用χ2检验，显著水平α=0.05。对来源于阈值效应引起的异质性，采用SEN对数与(1-spe)对数的Spearman相关系数评估，非阈值效应引起的异质效应分别采用I2和H统计量进行评估。I2＜50%判定为异质性较低、＞75%判定为异质性显著，分别采用随机效应模型及固定效应模型。采用Meta-Disc meta分析阈值效应，Stata分析异质性来源，合并诊断试验的SEN、SPE、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)、诊断比值比(DOR)、曲线下面积(AUC)及其95% 可信区间(CI)。发表偏倚采用Stata绘制漏斗图定性判别及Egger线性回归法定量判别。

2 结果

初检各数据库得到相关文献810篇，根据剔除标准最终纳入9篇文献(740例患者)，其中横断面研究1项、前瞻性研究4项、病例对照研究4项，研究源于中国6项、源于美国3项，RIFLE或AKIN诊断为AKI者280例、非AKI者460例。各研究文献的基本资料详见表1、KIM-1监测及诊断情况详见表2。纳入文献QUADAS评分均＞9分，但各研究均未提及盲法。异质性检验(Spearman)r=0.622、P=0.074，表明不存在阈值效应引起的异质性;DOR的 Cochran 检验 Q=16.06、P=0.0416，表明存在非阈值效应引起的异质性。

表1 纳入研究文献的基本资料

表2 纳入研究文献的尿KIM-1监测及诊断情况

异质性检验表明各研究间存在异质性，其中SEN 的 I2=67.0%、H=1.7，SPE 的 I2=85.2%、H=2.6，PLR 的 I2=74.7%、H=2.0，NLR 的 I2=72.3%、H=1.9，DOR 的 I2=50.2%、H=1.4。合并 PLR、NLR、DOR采用固定效应模型。合并SEN为0.81(95%CI为0.74～0.86)、SPE 为0.78(95%CI为0.74～0.81)、PLR 为3.52(95%CI为2.94～4.21)、NLR为0.24(95%CI为0.18～0.33)、DOR 为16.39(95%CI为10.44～25.73)。汇总受试者工作曲线AUC为0.886 1，标准误(SE)=0.026 8、Q=0.816 6。漏斗图不对称，Egger回归法定量分析 t=5.34、P=0.001(95%CI为2.085～5.394)，提示存在发表偏倚。

剔除 Han 等［10］研究后，合并SEN 为0.87(95%CI为0.81～0.92)，P=0.5 776、I2=0;SPE 为0.78(95%CI为 0.74～ 0.81)，P=0.000、I2=87.1%;PLR 为4.07(95%CI为2.70～7.12)，P=0.000、I2=78.2%;NLR 为0.19(95%CI为 0.13～0.28)，P=0.730 3、I2=0;DOR 为28.03(95%CI为 15.95～49.27)，P=0.864、I2=0。汇总受试者工作曲线AUC为0.915 5。回归分析以KIM-1术后监测时间点和诊断截值点为协变量，采用蒙特卡罗的多重校正法校正后KIM-1诊断截值点P=0.687，KIM-1检测时间点P=0.023。表明研究间异质性源于KIM-1监测时间点的差异。以KIM-1监测时间点为指标进行亚组分析发现，术后2 h检测KIM-1诊断AKI的 SEN 为0.87、SPE 为0.73、DOR 为 21.84、AUC 为0.895 4;而术后6～12 h检测 KIM-1诊断 AKI的SEN 为0.89、SPE 为0.76、DOR 为 33.78、AUC 为0.935 1。

3 讨论

20世纪中期，随着体外循环技术和控制无血手术视野能力的发展，开胸手术逐渐成熟。但伴随体外循环技术应用年龄范围的逐渐增大，患者术后严重并发症也显著增多，如心功能衰竭、心内感染、胃肠功能紊乱、休克、肾功能紊乱等。尤其是术后急性肾功能紊乱被视为术后2～3倍增加患者近远期病死率和住院期间病死率的独立预测因素［16］。由于对肾损伤的判定标准不一，不同的研究对心脏手术体外循环后患者并发肾损伤严重程度的报道差异很大。以往AKI诊断及严重程度分级均主要依靠SCr、尿量，但SCr受代谢与排泌等因素影响，尿量易受体液入量及药物作用的影响，故采用新的生物分子标志物诊断AKI是近年很多学者研究的热点。

目前国内外对KIM-1诊断AKI的研究刚刚起步，各项报道的诊断效能差异较大。KIM-1有助于鉴别缺血性AKI和慢性肾功能不全［17］，尿KIM-1升高与AKI患者住院期间病死率及肾脏替代治疗的比例增加有关［18］，KIM-1联合IL-18早期诊断心脏术后并发AKI的受试者工作特征曲线AUC为0.902(具有较高诊断准确性)。尿 KIM-1通常采用ELISA法定量检测，不受尿液理化性质的干扰，已经被美国食品药品管理局批准作为药物性AKI的早期诊断生物分子。本研究通过检索文献数据库，依据纳入标准共纳入9项临床研究，异质性检验提示各研究间存在异质性，合并AUC提示尿KIM-1具有中等程度的诊断准确性;对纳入研究进行的敏感性分析提示诊断价值较高，研究间仍存在异质性。进一步回归分析显示，研究间异质性源于术后KIM-1监测时间点的差异;根据此时间点进行的亚组分析显示，各研究异质性降低、各合并效应量诊断准确性增加。

本文纳入研究的漏斗图不对称、Egger法定量分析P=0.001，均提示存在发表偏倚。可能原因为研究来源于中国和美国两个国家，且部分是中国非公开发表的学位论文;纳入研究 AKI定义的差异、KIM-1诊断时间点及诊断阈值不同、随访时间缺失增加了诊断试验的偏倚风险;方法学质量试验、实验干预措施存在异质性等。此外，本文分析尚存在以下缺陷:①纳入的9项研究均为非随机对照研究，各研究的样本量均较少(平均82例)，可致选择偏倚引起小样本研究效应。②各研究KIM-1诊断截值点及诊断时间点不同，可致测量偏倚。③Egger检验提示存在报告偏倚，往往夸大研究诊断准确效能。④敏感性分析提示Han等［10］研究异质性较大，可能与研究者心脏术后即刻监测KIM-1的时间点密切相关。⑤本研究仅评估了单一KIM-1早期诊断心脏术后并发AKI的价值，未分析KIM-1联合其他生物分子诊断AKI的准确性。⑥回归分析表明研究间异质性主要源于KIM-1监测时间点的差异，但纳入研究不足10项，回归分析拟合模型缺乏稳健;亚组分析虽显示心脏术后6～12 h的KIM-1具有较高诊断准确性，但仍受纳入研究数量及质量限制。要进一步验证KIM-1早期诊断心脏术后并发AKI的准确性，需要更多的方法学质量高、干预措施相近的多中心大样本临床试验。

基于当前研究，尿KIM-1在心脏术后6～12 h诊断并发AKI具有较高准确性，可能成为AKI早期诊断的特异性生物分子。

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