基于聚类分析的不同证候慢性阻塞性肺疾病患者临床表型特点研究*

吴建军 崔红生 秦 阳

（北京中医药大学第三附属医院，北京 100029）

临床上应用气流受限的严重程度对慢性阻塞性肺疾病（COPD）进行分级，这种基于第1秒用力呼气容积（FEV1）的GOLD分级系统存在局限性。FEV1不能全面反映疾病的复杂性，也不能单独用FEV1作为疾病诊断、评估及治疗的手段［1］。COPD的表型：单一疾病或多个疾病综合特征，能够阐明COPD患者之间的差异，包括相关临床预后的差异、症状、急性加重、治疗反应、疾病进展速度和死亡［2］。可见，COPD表型能够阐明其异质性，有助于实现个性化的治疗，选择最佳的治疗方案［3］。中医药在COPD的防治中起到了重要的作用。不同证候COPD患者具有不同的临床特征，可能存在某些中医证候可以成为一种临床表型，从而阐明部分COPD患者之间的差异。本研究拟采用横断面调查研究的方法，根据相关文献资料、人口统计学资料及临床资料，对不同证候COPD患者临床表型特点进行分析，为进一步研究COPD奠定基础，同时也为COPD的防治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取北京中医药大学第三附属医院呼吸科2011年6月至2013年7月就诊的COPD患者120例为研究对象，诊断均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》中的标准。纳入研究的患者按如下标准进行中医证型及西医分级诊断，中医辨证标准：参照中华中医药学会发布的 《中医内科常见病诊疗指南》、中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》制定调查问卷，统计本病的主要证型。西医诊断标准：根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查资料综合分析确定。COPD的主要症状 （慢性咳嗽、咯痰和呼吸困难）、危险因素接触史、存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能指标是诊断COPD的金标准。用支气管舒张剂后FEV1/肺活量（FVC）＜70%可确定为不完全可逆性气流受限。排除标准：不符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者；不符合纳入标准或临床资料不全影响辨证诊断者；拒绝肺功能检查者；合并支气管哮喘、肿瘤、结核等慢性消耗性疾病者。所有病例中男性92例，女性28例；平均年龄（67.62±11.13）岁；病程 1～39 年；吸烟 92例。

1.2 研究方法 收集中医证候资料，确定证候分型。以本病的症状、病因病机、病位、病性为特征，制定调查问卷，收集患者的中医证候资料，得出相应证型。收集不同证候患者的人口统计学资料、病程、体质量指数（BMI）、吸烟指数、急性加重频率、合并症、肺功能、呼吸困难程度（mMRC）评分，COPD 评估测试（CAT）评分等。数据预处理、量化、建立数据库将每例患者的资料进一步归类为以下项目：性别（男、女）、年龄（＜60岁、≥60岁）、吸烟（是、否）、病史（＜10 年、≥10 年）、BMI（＜18.5、18.5～23.9、≥24）、GOLD（1、2、3、4）、mMRC（0～1、≥2）、CAT（＜10、≥10）、上一年度急性加重次数（0～1次、≥2次）、合并症（高血压、冠心病、糖尿病、脑梗死、心律失常、高脂血症）、中医证候（气虚血瘀、痰热郁肺证，阴虚血瘀、热痰恋肺证，气阴两虚、痰瘀互阻证，脾肾阳虚、水湿泛滥证，风邪外袭证）。

1.3 统计学处理 应用SPSS20.0统计软件分析。P＜0.05为差异有统计学意义。所有计量资料均用中位数（四分位数间距）表示，组间比较用Kruskal Wallis非参数秩和检验，取Z值。计数资料如性别、病程、急性加重频率用率或百分比表示，组间比较用χ2检验。聚类分析采用系统聚类法，变量之间的相似性测度选用皮尔逊相关系数，数据采用二值量化处理，此项目出现即为1，没有出现即为0。

2 结 果

2.1 中医证候分类与患者病史体征关系 见表1。120例COPD患者，根据中医证候标准分类：风邪外袭证22例，气虚血瘀、痰热郁肺50例，阴虚血瘀、热痰恋肺10例，气阴两虚、痰瘀互阻22例，脾肾阳虚、水湿泛滥16例。各证型患者在性别分布，年龄，吸烟指数，急性加重频率，高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、高脂血症患病率方面差异无统计学意义（P＞0.05），但在病程、BMI、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC 评分、CAT 评分、GOLD分级、心律失常患病率等方面差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 入组患者一般特征（n=120）

2.2 临床资料聚类分析结果 见图1。根据初步统计结果，COPD患者临床常见证型为五类，聚类分析按五类起始进行分析。（1） 聚五类： ①男，BMI＜18.5，BMI 18.5～23.9，吸烟，气阴两虚、痰瘀互阻证，GOLD3。②女，年龄≥60岁，不吸烟，阴虚血瘀、热痰恋肺证，脑梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血压，气虚血瘀、痰热郁肺证。④病史≥10年，mMRC≥2，急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10，脾肾阳虚、水湿泛滥证。⑤高脂血症，心律失常，风邪外袭证。（2）聚六类：①男，BMI 18.5～23.9，吸烟。②女，老年，不吸烟，阴虚血瘀、热痰恋肺证，脑梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血压，气虚血瘀、痰热郁肺证。④病史≥10 年、mMRC≥2，急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10，脾肾阳虚、水湿泛滥证。⑤气阴两虚、痰瘀互阻证，GOLD3，BMI＜18.5。⑥高脂血症，心律失常，风邪外袭。（3）聚七类：①男，BMI 18.5～23.9，吸烟。②女，老年，不吸烟，脑梗死，糖尿病，冠心病。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1， 急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血压，气虚血瘀、痰热郁肺证。④病史≥10年，mMRC≥2， 急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10， 脾肾阳虚、水湿泛滥证。⑤气阴两虚、痰瘀互阻，GOLD3，BMI＜18.5。⑥阴虚血瘀、热痰恋肺，GOLD2。⑦高脂血症，心律失常，风邪外袭证。综合以上聚类结果，可见聚六类更符合临床特征。

图1 患者临床资料聚类分析树状图

3 讨 论

COPD表型是能够反映患者间差异的一种或几种疾病特征，与临床预后（如症状、加重、对治疗反应、疾病进展速度或死亡）相关。从临床的角度，COPD表型应该能将患者区分为不同的亚组，并提供预后信息，有助于选择更合适的治疗方法来改善患者的预后；从研究的角度，表型有助于在临床试验中选择较为均一的患者群，是最重要的预后评价指标；表型也是机制研究的基础［4］。

本研究的通过对120例患者的人口统计学资料和临床资料进行聚类分析，划分出6类，其中第1类，男性、吸烟为普遍规律，故予以剔除。根据临床证候特征划分出五类患者，其基本特征如下。

第1类10例（占8.33%）：阴虚血瘀、热痰恋肺，女性，年龄≥60岁，不吸烟，脑梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。这类患者以阴虚血瘀、热痰恋肺为多见证候，老年，不吸烟女性多见，GOLD2占较高比例，合并症多。包含了GOLD 1～2级的患者，分别为1例（10.00%）、9例（90.00%）。

第2类50例（占41.67%）：气虚血瘀、痰热郁肺，年龄＜60岁，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血压。这类患者以气虚血瘀、痰热郁肺为多见证候，最年轻，病史短，体质量在超重范围，肺功能损害较轻。症状、急性加重、合并症较少。GOLD1占较高比例。包含了GOLD 1～2级的患者，分别为 32例（64.00%）、18例（36.00%）。

第3类16例（占13.33%）：脾肾阳虚、水湿泛滥，病史≥10 年，mMRC≥2，急性加重≥2 次/年，GOLD4，CAT≥10。这类患者以脾肾阳虚、水湿泛滥为多见证候，病史较长，症状、急性加重较多，肺功能差。包含了GOLD 3～4级的患者， 分别为 4例 （25.00%）、12例（75.00%）。

第4类22例（占18.33%）：气阴两虚、痰瘀互阻，GOLD3，BMI＜18.5。这类患者以气阴两虚、痰瘀互阻为多见证候，营养状况差，肺功能较差。包含了GOLD 2～4级的患者，分别为 8例（36.36%）、12例（54.55%）、2例（9.10%）。

第5类22例（占18.33%）：风邪外袭，高脂血症，心律失常。这类患者以风邪外袭为多见证候，常合并高脂血症和心律失常。包含了GOLD 2～4级的患者，分别为 12例（54.55%）、8例（36.36%）、2例（9.10%）。

可见，不同证候患者存在不同临床特征。气虚血瘀、痰热郁肺证患者年龄小，体质量超重，病程短，病情轻；脾肾阳虚、水湿泛滥证患者年龄大，病程长，病情重；阴虚血瘀、热痰恋肺证患者多为老年，不吸烟，合并症多的女性；气阴两虚、痰瘀互阻证患者营养状况较差；风邪外袭证患者常合并高脂血症和心律失常，提示高脂血症合并心律失常可能成为COPD患者感受外邪的危险因素之一。

此外，多维指数，如BODE（B体质量指数，O为气流受限程度，D呼吸困难程度，E运动能力）指标可用来评价COPD预后［5］。本研究由于条件限制，未能在上述指标方面进行探讨。另外本研究尚未对病例的发展过程进行长期的随访观察，风邪外袭，气虚血瘀、痰热郁肺，阴虚血瘀、热痰恋肺，气阴两虚、痰瘀互阻，脾肾阳虚、水湿泛滥等证型是不是COPD患者的一种表型，有待于长期随访研究。

［1］Burgel PR，Paillasseur JL，Caillaud D，et al.Clinical COPD phenotypes：a novel approach using principal component and cluster analyses［J］.Eur Respir J，2010，36（3）：531-9.

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［4］陈亚红，姚婉贞.慢性阻塞性肺疾病表型的研究进展［J］.中华结核和呼吸杂志，2011，34（8）：619-622.

［5］MiravitllesM，Soler-Catalun～aJJ，Calle M，etal.Anewapproach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes：summary of the Spanish COPD guidelines （GesEPOC）［J］.Prim Care Respir J，2013，22（1）：117-121.