颅脑损伤后神经递质水平变化与失眠的研究

胡明军，王 钢，宋锦宁，纪玉强，崔 健，叶 妮，庞宏刚，张斌飞

(1西安交通大学医学院第一附属医院神经外科，西安 710061;2西安市第一医院神经外科;﹡通讯作者，E-mail:jinnings@126.com)

颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)后失眠是继发性失眠的一种，临床表现以入睡困难为主，伴有不同程度的易醒、早醒和睡眠效率下降;以发生在颅脑损伤后、符合失眠症症状标准的失眠统称为颅脑损伤后失眠，而将其中完全具备症状、严重程度和病程标准的失眠，称为TBI后失眠症;有50%的TBI患者有睡眠方面困扰，常见的为失眠和嗜睡［1］。研究表明，脑内多种神经递质参与了中枢对睡眠的调节且发挥重要作用，而大脑的生理功能状态是脑内神经递质活动的最终结果和综合反映［2］。本研究是对TBI后失眠和原发性失眠与正常人群血浆中神经递质水平变化进行分析。

1 对象与方法

1.1 一般资料

正常人群入选标准:经过各项体格检查及生化指标检测均正常，心态、睡眠良好。原发性失眠入选标准:按照中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)中失眠症诊断标准，且间断失眠超过3个月。TBI后失眠患者入选标准:根据TBI时GCS评分在14－3分恢复后3个月，TBI后一直出现失眠症状的患者，同时按以上标准测定。以上三组均在检查前半个月内，未服用已知对中枢神经系统有影响的药物如:苯二氮 类药物等。

选取2012－03～2014－03来西安市第一医院门诊就诊的40例原发性失眠患者(原发组)、40例TBI后失眠患者(损伤组)及40例正常对照(对照组)，共120例作为研究对象，其中正常对照组男28例，女12例，年龄21－57岁，平均(31.4±11.5)岁;原发组男17例，女23例，年龄18－56岁，平均(33.4±13.3)岁;损伤组男 22例，女18例，年龄20－55岁，平均(30.4±12.7)岁。

1.2 方法

1.2.1 样本采集 所有入组对象，在抽血前1 d内，禁饮食咖啡、浓茶、巧克力、牛奶等食物，清晨抽取空腹肘静脉血3 ml，置于肝素抗凝管内，2 h后，3 000×g离心15 min，提取血浆，分装密封于1.5 ml离心管内，储存于－70℃冰箱待测。

1.2.2 标本检测 检测仪器采用美国安捷伦高效液相色谱仪(Agilent1260)。标准品包括氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、5－羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)，以上试剂盒购自Biovision公司。各项指标的回收率在96%－100%之间，批内和批间精密度在3.5%－5.9%之间。

1.2.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件包中进行统计学分析，计量资料采用±s表示。对数据进行正态及方差齐性检验后行方差分析，两两比较行LSD-t检验。以P＜0.05为差异统计学意义。

2 结果

高效液相色谱检测结果显示，原发性失眠组(原发组)及TBI后失眠组(损伤组)患者血浆中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA 水平显著低于正常对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。与原发性失眠组患者相比，TBI后失眠组患者血浆中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA 水平明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

表1 各组研究对象血浆中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA水平的比较(n=40，μg/L，±s)Table 1 Comparison of the plasma levels of DA，5-HT，Ach，NE，Glu and GABA among different groups (n=40，μg/L，±s)

表1 各组研究对象血浆中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA水平的比较(n=40，μg/L，±s)Table 1 Comparison of the plasma levels of DA，5-HT，Ach，NE，Glu and GABA among different groups (n=40，μg/L，±s)

与正常对照组比较，*P＜0.05;与原发组比较，△P＜0.05

正常对照组 6.72±8.40 138.94±136.6 51.28±6.12 13.94±11.50 51.74±16.45 80.5±7.9 F 4.71 4.85 4.46 4.36 4.51 4.61 P 0.00 0.00 0.01 0.02 0.00 0.00

3 讨论

睡眠医学作为生命科学的一门重要边缘学科，已为世界关注，著名科学杂志(Science)主编Bloom教授预言:睡眠及其基础研究，将是2l世纪神经科学的两个至关重要的领域之一［3］。TBI后大部分患者中功能异常方面多在1年后恢复正常，但仍有10%－15%的轻型脑损伤患者存在功能障碍，尤其在中、重型TBI患者中比例更高［4］。TBI后患者有30%－65%受到失眠困扰，且失眠能够持续到TBI后3年;其中睡眠起始障碍和维持障碍是TBI患者最常见的失眠类型［5，6］。在一项研究中，Ayalon等［6］采用睡眠潜伏期或者夜间觉醒时间超过30 min，并且这种情况持续1个月以上作为失眠诊断标准。对452例TBI患者的睡眠状况进行了评估，发现50.2%的人有失眠症状，29.4%的 TBI患者符合失眠的诊断标准，这项研究指标明显高于失眠在普通人群中的患病率(10%);有失眠症状的常在受伤后几天内就开始出现，因此考虑失眠可能是TBI患者的一种急性反应，并可持续较长时间［7］。

TBI对颅脑损伤分为直接损伤和间接损伤［8］，直接损伤常导致白质弥漫性变性，常见的有弥漫性轴索损伤，其致伤的剪切力导致透明隔、胼胝体、深部灰质、中脑等受损，而这些区域与睡眠－觉醒机制密切相关［8，9］。而间接损伤常指硬膜外、硬膜下或脑实质内血肿，以及脑实质或脑干挫伤水肿对周围组织结构的机械压迫，而这类压迫也可能导致睡眠－觉醒中心受损。TBI导致睡眠觉醒中心受损可能是患者出现失眠和昼夜节律紊乱的原因之一。睡眠障碍患者也常伴有认知功能障碍，而治疗睡眠障碍可以显著提高认知功能。鉴于睡眠障碍在TBI中的高患病率，我们更应该重视TBI患者睡眠障碍问题，对他们进行睡眠评估以指导治疗。

在神经递质研究方面，TBI可能会导致下丘脑－垂体轴受损，从而导致促醒神经递质的分泌不足，如下丘脑分泌素和组胺［10－12］。已有研究证实在伴有日间嗜睡的抑郁患者脑脊液中的下丘脑分泌素和组胺水平较低［13］。Baumann 等［11］发现在急性期TBI患者脑脊液(CSF)中下丘泌素减少，大多数患者在伤后6个月CSF中下丘脑分泌素水平有所上升，但仍低于正常水平，且在伴有持续日间嗜睡的TBI患者中丘脑分泌素更低;这可能与这些患者伤后有下丘脑－垂体轴功能不足有关［5］。有研究提示，亚健康失眠人群的脑内主要神经递质GABA、Glu、Ach、5-HT、NE 及 DA 均有下降，但其中 GABA、Glu的下降与亚健康失眠状态的关系更为密切［14］。

从本组数据中显示，各项神经递质水平均呈下降趋势，且TBI组仍低于原发性失眠组，尤其GABA和Glu数据明显，与相关研究结果相符合;有研究分析失眠症患者脑内神经递GABA和Glu的活动变化，结果提示GABA明显降低。而大强度运动伴运动性失眠的优秀运动员中枢神经递质5-HT明显下降;GABA是一种广泛存在于中枢神经系统的抑制性神经递质，其基本作用是增加细胞膜对Cl－的通透性而减少突触后神经元放电速率，对中枢神经元具有普遍抑制作用［15］。Glu则是中枢神经系统一种中枢兴奋性神经递质，通过激活N－甲基－D－天冬氨酸型受体选择性兴奋神经元胞体，GABA与Glu的生理功能是维持大脑中枢一定的抑制性和兴奋性，并且二者保持相对的平衡［16］。亚健康失眠者GABA与Glu活动均显著降低，且与失眠程度之间呈负相关，表明GABA对中枢神经元的普遍抑制难以完成，Glu不足以兴奋睡眠中枢，这种递质紊乱致脑内睡眠启动的电活动紊乱，导致大脑整体功能下降，进而引起其他神经递质的活动异常，这可能也是导致亚健康失眠者脑内Ach、5-HT、NE及DA等活动异常但与失眠程度无明显相关性的原因之一。DA是哺乳动物脑内重要的儿茶酚胺类神经递质，在脑内作用独特，DA及其受体在维护神经系统正常的生理功能中起重要作用，它既是神经递质，也是神经调质［17］。

综上所述，颅脑损伤后患者的血浆中各项神经递质水平降低是引起失眠的重要因素，为TBI后失眠预防和治疗提供了理论依据。随着研究技术的不断发展更新，TBI后对神经递质的机制研究不断深入，在不久的将来为TBI所引起的失眠患者提供有效的诊断治疗方法，也为临床治疗和康复训练提供更多指导。

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