特比萘芬短期口服与长期外用治疗手足癣的疗效比较

郑 瑞，张晋巧，冯 艳，白 莉，甄 莉，郭书萍，王 弘，任晓丽

(山西医科大学第一临床医学院皮肤科，太原 030001)

手和足是浅部真菌病的易感部位，手足癣是皮肤科的常见病和多发病。由于掌跖部位皮肤角质层较厚，治疗相对困难，患者外用药时疗程长，依从性差。本文以1%盐酸特比奈芬乳膏(商品名:兰美抒，北京诺华制药有限公司生产)外用4周为对照，观察了特比奈芬(商品名:兰美抒，北京诺华制药有限公司生产)口服2周治疗中重度手足癣，并进行了临床疗效和安全性的评价。

1 资料与方法

1.1 病例选择

入选标准:18－65岁男女患者;经临床诊断为手足癣，且临床症状和体征总积分≥8;真菌镜检阳性。

排除标准:系统应用免疫抑制剂和糖皮质激素者，有严重系统疾病者，妊娠、哺乳期或试验期间计划怀孕的妇女;已知对研究药物或其组分过敏者;在2周内外用过其他抗真菌药物或在6个月内口服过抗真菌药物者。

1.2 分组与用药方法

经患者知情同意和获得医院伦理委员会批准后，采用随机、平行对照、开放性的临床试验设计，将病人分成两组。口服组:口服特比奈芬250 mg，每日1次，早饭后服用，连用2周。外用组:外用1%盐酸特比奈芬乳膏每天2次，外涂患处4周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效观察 临床症状和体征包括红斑、水疱、脱屑/鳞屑、皲裂/浸渍、瘙痒、角化等。疾病程度按0－3级进行评分，即0=无，1=轻，2=中，3=重。对所有患者在治疗前由两名专业医师(均不知道患者分组情况)和患者自己进行详细的评分，治疗过程中仔细检查和记录试验期间发生的任何不良反应。分别在治疗结束时和停药2周时由相同的医师再次对所有患者进行评分。

1.3.2 病原学检查 在治疗前，治疗结束，结束后2周分别反复3次进行真菌直接镜检。清除为镜检和培养均为阴性，未清除为镜检和/或培养为阳性。

1.4 疗效评价

评定标准根据在不同时点，观察临床症状和体征总积分变化，以及真菌镜检进行综合评定。临床疗效评价:以治愈、显效、好转和无效4级标准评定。临床疗效指数(C)=(治疗前临床积分－治疗后临床积分)/治疗前临床积分×100%。痊愈:C≥95%;显效:60%≤C＜95%;好转:20%≤C＜60%;无效:C﹤20%或继续加重。疗效评价时，治愈与显效病例合计为有效病例，计算有效率。

以停药后2周为最终疗效。总疗效根据临床疗效指数和真菌学疗效判断。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS13.0统计软件进行统计，所得计数资料行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.6 安全性评价

尽可能仔细检查和记录患者在用药期间所发生的任何不良事件。

2 结果

2.1 一般情况

手足癣共入选193例，口服组97例，外用组96例。口服组:男性60例，女性37例，年龄(28.2±13.1)岁，治疗前病情积分(9.2±2.7)分;真菌直接镜检阳性率98.97%。外用组:男性59例，女性37例，年龄(28.8±13.4)岁，治疗前病情积分(9.1±2.5)分;真菌直接镜检阳性率100%。两组各项指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，基本情况相似，具有可比性。

2.2 疗效评价

停药时口服组治疗手足癣的治愈率为27.84%，低于外用组的31.25%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.26，P=0.604 773，见表1)。停药时口服组治疗手足癣的有效率为97.94%，高于外用组的96.88%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.21，P=0.643 947)。

表1 两组患者停药时手足癣治愈率的比较 (例)Table 1 Comparison of clinical efficacy of oral terbinafine hydrochloride tablets for 2 weeks versus 1%terbinafine hydrochloride cream for 4 weeks in treatment of tinea manus and pedis at stopping the drugs (cases)

停药2周后口服组治疗手足癣的治愈率为72.16%，高于外用组的57.29%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05，见表2)。停药2周后口服组治疗手足癣的有效率为97.94%，高于外用组的91.67%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05，见表2)。

表2 两组患者停药2周后手足癣治愈率的比较 (例)Table 2 Comparison of clinical efficacy of oral terbinafine hydrochloride tablets for 2 weeks versus 1%terbinafine hydrochloride cream for 4 weeks in the treatment of tinea manus and pedis at 2 week after stopping the drugs (cases)

2.3 安全性评价

口服组出现5例不良反应患者，不良反应发生率为5.15%，1例为腹胀、食欲不振、恶心等消化道症状;4例局部皮肤烧灼感，潮红。外用组出现5例不良反应患者，发生率为5.21%，主要表现为局部皮肤烧灼、刺激性皮炎。两组不良反应发生率比较无显著性差异(P＞0.05)。均未影响治疗，患者耐受性普遍较好。

3 讨论

目前在浅部真菌病的临床治疗，大多集中于外用药物的治疗，但在中重度浅部真菌感染表现上差强人意，显效慢，疗程长，疗效依赖于患者的依从性，口服药物治疗具有不可替代的优点。尤其对于外用药物作用不明显的角化型手足癣，患者依从性增加，从而达到更好的治疗效果。

本研究显示，在停药后，对手足癣的临床治愈率、临床有效率、药物不良反应发生率口服组与外用组比较均无统计学差异，说明口服特比奈芬2周治疗手足癣的临床疗效、真菌学疗效和不良反应发生率均与单纯外用1%盐酸特比奈芬乳膏4周相似。而停药后2周疗效有显著差异，说明口服特比奈芬治疗2周在手足癣的治疗上比单纯外用1%盐酸特比奈芬乳膏具有一定优势，同时还具有疗程短的优势。特比萘芬是一种具有广谱抗菌活性的丙烯胺类药物［1，2］，特比萘芬的作用机制是抑制角鲨烯环氧化酶［3］，使真菌细胞膜形成受阻，起抑菌作用。由于抑制角鲨烯环氧化酶后，其前体角鲨烯在细胞内大量积聚，脂滴沉积于细胞壁及细胞质内，引起细胞壁破裂，起杀菌作用［4］。特比萘芬胃肠道吸收良好，具有高度亲脂性，可渗入角化组织，并以明显高于血浆浓度的水平分布在甲板和角质层内［5］。Kikuchi等［6］利用 LC-MS/MS方法检测，口服特比萘芬治疗开始1周后就在角质层可以检测到，其中部分病例甚至可以达到最小抑菌浓度的50倍。对于手足部位角质层厚的部位特点，相比外用药物不易渗透，则更具有治疗优势。

两组不良反应发生率相近，短期口服特比奈芬的副作用并不明显，患者可以接受。

由于本试验入选病例为积分＞8分的严重手足癣患者，包括严重角化过度型手足癣患者。在临床治疗上，口服特比奈芬治疗具有疗程短、疗效确定、显效快、患者依从性好的特点，在治疗浅部真菌疾病，尤其是角化过度型手足癣上具有一定的优势。

［1］聂振华，孔祥君，李振化.224株临床分离浅部真菌病致病病原菌药物敏感实验分析［J］，中国中西医结合皮肤性病学杂志 ，2011，10(3):171－173.

［2］周世荣.特比萘芬在皮肤科的临床应用［J］，中国医学文摘，2011，28(4):206－208.

［3］Kelly BP.Superficial fungal infections［J］.Pediatr Rev，2012，33(4):e22－37.

［4］Grover C，Arora P，Manchanda V.Comparative evaluation of griseofulvin，terbinafine and fluconazole in the treatment of tinea capitis［J］.Int JDermatol，2012，51(4):455－458.

［5］Van Duyn-Graham L，Elewski BE.Recent updates in oral terbinafine:its use in onychomycosis and tinea capitis in the US［J］.Mycoses，2011，54(6):e679－685.

［6］Kikuchi I，Tanuma H，Morimoto K，etal.Usefulness and pharmacokinetic study of oral terbinafine for hyperkeratotic-type tinea pedis［J］.Mycoses，2008，51(6):523－531.