贝前列素钠联合丹红注射液对T2DM 并下肢血管病变患者血清HMGB1 和TNF-α 的影响

杨丽娜 唐静 窦靖

近年来2 型糖尿病(T2DM)在我国的发病率逐年增高。在T2DM 的慢性进展过程中，持续的高血糖与长期的代谢紊乱可导致全身大血管，特别是下肢、心、脑的损害及功能障碍［1］，其中糖尿病下肢血管病变严重者可导致截肢，甚至死亡。目前认为，动脉粥样硬化(AS)是T2DM 下肢血管病变的主要病理特征，多种炎性因子导致血管内皮功能紊乱，血管炎性反应促进了AS 的发生发展［2］。研究发现，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在AS 患者血管内皮细胞和平滑肌细胞中表达增多，且作为糖基化终末产物(AGEs)诱导血管内皮细胞功能紊乱途径的配体，参与糖尿病大血管并发症的发生发展［3］。本研究观察贝前列素钠联合丹红注射液对T2DM 合并下肢血管病变患者的疗效及血清HMGB1 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013 年1 月至2013 年12 月我院收治的T2DM 合并下肢血管病变患者120 例，随机分对照组、丹红组和联合组，每组40 例。对照组:男23 例，女17 例;年龄(53±5)岁;病程4.0 ～18 年，平均7.5 年;左下肢病变9 例，右下肢病变12 例，双下肢19 例;下肢血管病变程度计分(5.0±3.0)分。丹红组:男22 例、女18 例;年龄(53±5)岁，病程3.5 ～19年，平均7.0 年;左下肢病变10 例，右下肢病变12 例，双下肢18 例;下肢血管病变程度计分(5.0±2.8)分。联合组:男22 例、女18 例;年龄(54±4)岁，病程3.8～18.5 年，平均7.3 年;左下肢病变9 例，右下肢病变11 例，双下肢20 例;下肢血管病变程度计分(5.0±2.9)分。3 组性别比、年龄、病程等资料差异均无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准:(1)有下肢发凉、怕冷、皮肤无光泽，消瘦乏力、间歇跋行、静息痛、动脉搏动减弱或消失;(2)经动脉彩色多普勒超声检查，证实下肢血管动脉硬化，有粥样斑块形成、闭塞;(3)了解本研究目的，同意治疗方案，并签署知情同意书。排除有心肝肾功能不全、有出血倾向、下肢皮肤溃疡，近期输注或服用过前列腺环素类药物、酮症酸中毒者［4］。

1.3 治疗方法对照组:给予磺脲类(格列齐特片，山东方明药业)、双胍类(盐酸二甲双胍片，北京京丰制药)常规药物控制血糖，使空腹血糖水平控制在6.1 ～7.0 mmol/L。口服阿司匹林肠溶片(南京白敬宇制药)75 mg，1 次/d，疗程3 个月。丹红组:常规药物控制血糖同对照组。丹红注射液(山东菏泽步长制药)40 ml稀释于250 ml 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注，1 次/d，连用14 d。联合组:控制血糖药物及丹红注射液用法同对照组。贝前列素钠片(北京泰德制药)，40 μg，3 次/d，连用3 个月［5］。

1.4 血清学指标采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，装入试管离心，取上层血清，置于－70℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清HMGB1、TNF-α，散射速率比浊法检测超敏C-反应蛋白(hs-CRP)。血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 试剂盒均购自美国IND 公司。

1.5 疗效标准［6］痊愈:自觉症状消失肚端循环改善皮肤温度及颜色正常，足背动脉搏动恢复，多普勒检查血流量正常。显效:临床症状基本消失或明显减轻，支循环建立血循环较前改善;皮色温度及足背动脉搏动、彩色多普勒检查均有明显好转。有效:自觉症状好转，但肢体温度及彩色多普勒检查改善不明显。无效:临床症状无改善，甚至恶化。总有效=痊愈+显效+有效。

1.6 统计学分析应用SPSS 16.0 统计软件，计量资料以±s 表示，组间比较采用方差分析，经LSD 法进行两两比较，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者疗效比较对照组、丹红组、联合组痊愈率、显效率、有效率均依次增高，无效率依次降低(P＜0.05);联合组总有效率高于丹红组，丹红组总有效率高于对照组(P ＜0.05)。见表1。

表1 3 组患者疗效比较 n=40，例(%)

2.2 3 组患者血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 比较丹红组、联合组治疗后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均低于治疗前(P ＜0.05);联合组治疗后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均明显低于丹红组治疗后水平(P ＜0.05)。见表2。

表2 3 组患者血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 比较n=40，±s

表2 3 组患者血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 比较n=40，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05;与丹红组比较，△P ＜0.05

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2.3 不良反应3 组均未出现严重不良反应，均未见明显变态反应。

3 讨论

DM 合并下肢血管病变的发病机制不明，已知AS是其基本的病理基础。AS 的发生发展与氧化应激和炎性反应密切相关［7］。贝前列素钠是首个口服前列环素(PGI2)衍生物，具有扩张血管、抑制血小板聚集、阻止平滑肌细胞增殖的作用，具有抗炎、抗AS 的双重作用［8］。

有报道，给予T2DM 合并下肢血管病变患者滴注2 周丹红注射液，能改善患者肢端发凉、静息痛、间歇跛行等的症状［9］。周仑等［10］研究发现贝前列素钠能明显改善老年下肢动脉粥样硬化疾病患者间歇性跛行的症状，并降低hs-CRP 的表达。本研究结果显示两药联合的疗效优于单用丹红注射液，提示贝前列素钠与丹红注射液联合使用，能在活血化瘀的基础上，能够减轻机体的氧化应激损伤。本研究结果发现:丹红组、联合组治疗后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均低于治疗前;联合组治疗后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均明显低于丹红组治疗后水平(P ＜0.05)，进一步证实，贝前列素钠与丹红注射液能明显减少患者血清炎性因子的水平。丹红注射液与贝前列素钠联合作用于T2DM合并下肢血管病变患者的优势可能为:(1)丹红注射液是由丹参、红花提炼而成，具有活血化瘀、通脉舒络的作用，能显著改善糖尿病患者的血液流变学指标，改善循环，纠正血液高凝状态，抑制血栓形成［11］。(2)贝前列素钠具有抑制炎性因子及氧化应激损伤作用，抑制血管平滑肌释放HMGB1，从而减少HMGB1 与TNFα、C-RP 的相互诱生［12］，发挥保护血管内皮功能，舒张血管的作用;(3)两药联合，既能舒张血管，又能降低血管内皮的炎性反应。

综上所述，贝前列素钠联合丹红注射液对T2DM合并下肢血管病变患者有效，能明显降低血清炎性因子HMGB1、TNF-α、hs-CRP 的表达，对治疗T2DM 合并下肢血管病变提供了可靠依据，具有较大的临床意义和推广价值。

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4 宫倩倩，吕肖锋，洛佩，等.2 型糖尿病患者血糖波动与下肢血管病变的关系.解放军医药，2013，25:43-45.

5 章琳，杨渭临，李秀丽，等.贝前列素钠对老年2 型糖尿病合并下肢血管病变及血清TNF-α 的影响.陕西医学杂志，2011，40:1168-1169.

6 黄文权，张亮，李青，等.贝前列素联合维生素E 治疗2 型糖尿病合并下肢血管病变的效果观察.中国医药导报，2013，10:96-97，100.

7 李洁，王扬天，彭丽，等.贝前列素钠对糖尿病大鼠氧化应激损伤及血脂的影响.山东医药，2013，53:26-27.

8 周仑，王昭昭，黄葵，等.贝前列素钠对老年下肢动脉粥样硬化疾病的临床疗效.中国医院药学杂志，2012，32:1745-1748.

9 李佳佳.丹红注射液治疗糖尿病下肢血管病变的疗效观察.河北联合大学学报(医学版)，2013，15:672-673.

10 周仑，王昭昭，黄葵，等.贝前列素钠对老年下肢动脉粥样硬化疾病的临床疗效.中国医院药学杂志，2012，32:1745-1748.

11 钟志情，程康林，厉群，等.丹红注射液穴位注射治疗0 级糖尿病足的临床观察与护理.临床医学工程，2011，18:1926-1928.

12 胡晓姣，荆爱玉，谢璇，等.血清HMGB1、esRAGE 水平与2 型糖尿病颈动脉粥样硬化的相关性.西安交通大学学报(医学版)，2013，34:637-641.