探讨注射用奥扎格雷钠设备清洁验证方法

王艳敏

摘 要：注射用奥扎格雷钠设备清洁验证的目的一方面是为了验证所制定的清洁规程是否符合生产工艺要求，另一方面是通过验证制定出更为合理、优化的清洁规程。该文主要可分为两大部分，第一部分：对生产注射用奥扎格雷钠的配液系统、灌装系统等与药液直接接触的设备情况进行概述；第二部分：制定出设备清洁方案，然后根据设备清洁验证方案实施清洁验证，通过制定合格的清洁验证标准，选取适当的取样点进行验证，看是否在合格标准内。通过一系列的验证数据归纳分析，表明清洁验证结果的有效性、可靠性。

关键词：注射用奥扎格雷钠设备 清洁验证 有效性

中图分类号：R927.2 文献标志码：A 文章编号：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 绪论

在注射用奥扎格雷钠的生产过程中，与药品直接接触的设备主要有：配制系统（包括配液罐、中转罐、连接软管以及管道）、灌装系统（与产品直接接触的部件有下料管、筒式过滤器、接液桶、硅胶管、灌装针）。

其中配制系统分为两部分，一部分包括配液桶、筒式过滤器、卡箍及配套软管等，主要采用手工清洗的方式，与产品直接接触的部件有配液桶、筒式过滤器、卡箍及配套软管等。另一部分包括配液罐、中转罐、连接软管以及管道等，按配液系统清洗SOP，采用CIP的方式进行清洗。配液罐清洁完成后，将配液罐的清洗水用压缩空气通过中转罐的喷淋球对中转罐进行清洗，然后通过输送管道循环清洗。以上操作重复清洗三次，完成对整个配液系统进行清洁。

灌装系统，按灌装机清洁、消毒规程，灌装机采用手工清洗的方式。

其中配液罐的搅拌桨轴、搅拌桨内壁及管道连接处属“难清洁”的部位，需对其整个表面进行取样。

因目前该生产线只生产注射用奥扎格雷钠（80 mg），化学残留量以电导率做为参考，不做化学最大残留量的计算。

本验证要求三个生产连续批次进行清洁验证，清洁后对配液系统与灌装系统进行目检和残留检测，检测结果应全部合格，清洁验证方可通过。

2 验证实施

2.1 验证计划

在注射用奥扎格雷钠生产时，同步进行三批清洁验证。每批生产结束后按照各设备清洁SOP进行清洁，同时按照各设备规定取样点进行取样检测。

2.2 取样工具、取样溶剂及取样方法

2.2.1 取样工具

带塞子锥形瓶250 ml，带塞子无菌锥形瓶250 ml，带塞子试管，带塞子无菌试管，普通棉签，无菌棉签。

2.2.2 取样溶剂

注射用水

2.2.3 取样方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取样

1）根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游处进行取样，在清洁程序最后一步淋洗即将结束时分别收集微生物测试样品和化学测试样品。

2）取样完成后在试管上贴上标签，标明取样日期、样品编号及取样人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取样

1）擦拭表面的面积约为25 cm2。

2）用注射用水湿润棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样图示意图（见图1）。

3）取样完成后，将棉签用剪刀剪断，并放入试管并盖上。取样过程中，手不得触碰到放入试管的部份。

4）取样完成后在试管上贴上标签，标明取样日期、样品编号及取样人。

2.2.4 取样、测试

2.2.4.1 按表1的要求，准备好足够的取样工具。取样瓶需进行清洗、除热原。

2.2.4.2 在2013年5月进行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奥扎格雷钠生产完成后，按《冻干配液系统清洁SOP》、《冻干灌装系统清洁SOP》进行清洁。

2.2.4.3 清洁完成后，取最后一步淋洗水进行PH、电导率及内毒素测试，不破坏配液系统的密闭性，再对配液系统的表面进行目检，然后进行取样，考察微生物限度；灌装单元中的器具清洁完成后，取最后一步淋洗水进行pH、电导率及内毒素测试，并对设备表面进行目检，再对接液桶、过滤器滤筒进行取样，考察微生物限度。目检结果记录在附件2中，pH值检测结果记录在附件4中。

2.2.4.4 依据表1进行取样。

①淋洗水样及其他样品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的锥形瓶进行取样。

②按2.2.4.3的描述的方法进行取样。

2.2.4.5 取样完成后在取样瓶上粘贴标签，标明取样日期、样品编号及取样人，并填写《附件1取样记录表》。

（1）搅拌桨轴、搅拌桨内壁表面需全部取样。

（2）管道连接处需对接口处及垫圈表面进行取样。

（3）内毒素测试样品取样点用除热原的取样器取样。

2.2.4.6 将样品送至化验室进行检测。

2.2.4.7 检测完成后，将检测结果记录在《附件3分析结果确认表》，并将检验报告作为方案的附件。

2.2.5 可接受标准

（1）目检

按规程清洁后，目检设备各表面应无可见残留物、异物。

（2）最终淋洗水样品

（3）擦拭样品

微生物限度≤5个/25 cm2（参照关键区表面微生物控制限度的要求）。

2.3 检验方法研究

2.3.1 活性药物成分残留的回收率研究

（1）回收率是取样方法和分析检验方法建立的依据。棉签擦拭方法回收率研究由5个部分组成：

（2）配制浓度为0.08 mg/mL的奥扎格雷纳溶液，分别精密量取1 ml溶液，在规定大小接触面（50×50 mm，6块）涂上已知量的典型染污剂，计算单位面积的物质量。

（3）让污染的表面自然风干。

（4）用选定的擦拭溶剂润湿棉签，每一根棉签擦拭25 cm2，分别溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氢钾溶液中，取磷酸二氢钾溶液作为供试液测定奥扎格雷钠；共取6个样品。

（5）使用一个空白棉签作阴性对照。

（6）计算回收率。文献报道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。检测方法应提前进行分析方法确认。分析结果见附件5《取样方法确认记录》。

2.4 验证结果的记录

注射用奥扎格雷钠设备清洁验证实施记录见表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 验证数据分析及总结

根据《注射用奥扎格雷钠设备清洁验证方案》的要求，验证小组于2013.05.05-2013.05.20对冻干粉针车间与注射用奥扎格雷钠药品接触的设备系统（包括配液系统、灌装机）进行了连续3批清洁验证，验证过程所涉及品种及批次包括：注射用奥扎格雷钠80 mg（20130101、20130102、20130103）。

验证结果及数据分析表明：按照设备清洁SOP的规定要求进行清洁、取样及检测，清洗后淋洗水（或擦拭样品）的pH值、电导率、微生物限度及细菌内毒素均符合验证各项指标标准规定，清洁效果有效、清洁方法可靠。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药晶认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京：化学工业出版社，2003：203，523，207.

[2] 杨林英.注射用灭菌粉末剂螺杆分装机的清洁验证[J].中国药师，2006，9（1）：78.

[3] 国家药典委员会编.中国药典[M].中国医药科技出版社，2010（二部）.

[4] 国家食品药品监督管理局认证中心编写.药品GMP指南[M].中国医药科技出版社，2011.endprint

摘 要：注射用奥扎格雷钠设备清洁验证的目的一方面是为了验证所制定的清洁规程是否符合生产工艺要求，另一方面是通过验证制定出更为合理、优化的清洁规程。该文主要可分为两大部分，第一部分：对生产注射用奥扎格雷钠的配液系统、灌装系统等与药液直接接触的设备情况进行概述；第二部分：制定出设备清洁方案，然后根据设备清洁验证方案实施清洁验证，通过制定合格的清洁验证标准，选取适当的取样点进行验证，看是否在合格标准内。通过一系列的验证数据归纳分析，表明清洁验证结果的有效性、可靠性。

关键词：注射用奥扎格雷钠设备 清洁验证 有效性

中图分类号：R927.2 文献标志码：A 文章编号：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 绪论

在注射用奥扎格雷钠的生产过程中，与药品直接接触的设备主要有：配制系统（包括配液罐、中转罐、连接软管以及管道）、灌装系统（与产品直接接触的部件有下料管、筒式过滤器、接液桶、硅胶管、灌装针）。

其中配制系统分为两部分，一部分包括配液桶、筒式过滤器、卡箍及配套软管等，主要采用手工清洗的方式，与产品直接接触的部件有配液桶、筒式过滤器、卡箍及配套软管等。另一部分包括配液罐、中转罐、连接软管以及管道等，按配液系统清洗SOP，采用CIP的方式进行清洗。配液罐清洁完成后，将配液罐的清洗水用压缩空气通过中转罐的喷淋球对中转罐进行清洗，然后通过输送管道循环清洗。以上操作重复清洗三次，完成对整个配液系统进行清洁。

灌装系统，按灌装机清洁、消毒规程，灌装机采用手工清洗的方式。

其中配液罐的搅拌桨轴、搅拌桨内壁及管道连接处属“难清洁”的部位，需对其整个表面进行取样。

因目前该生产线只生产注射用奥扎格雷钠（80 mg），化学残留量以电导率做为参考，不做化学最大残留量的计算。

本验证要求三个生产连续批次进行清洁验证，清洁后对配液系统与灌装系统进行目检和残留检测，检测结果应全部合格，清洁验证方可通过。

2 验证实施

2.1 验证计划

在注射用奥扎格雷钠生产时，同步进行三批清洁验证。每批生产结束后按照各设备清洁SOP进行清洁，同时按照各设备规定取样点进行取样检测。

2.2 取样工具、取样溶剂及取样方法

2.2.1 取样工具

带塞子锥形瓶250 ml，带塞子无菌锥形瓶250 ml，带塞子试管，带塞子无菌试管，普通棉签，无菌棉签。

2.2.2 取样溶剂

注射用水

2.2.3 取样方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取样

1）根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游处进行取样，在清洁程序最后一步淋洗即将结束时分别收集微生物测试样品和化学测试样品。

2）取样完成后在试管上贴上标签，标明取样日期、样品编号及取样人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取样

1）擦拭表面的面积约为25 cm2。

2）用注射用水湿润棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样图示意图（见图1）。

3）取样完成后，将棉签用剪刀剪断，并放入试管并盖上。取样过程中，手不得触碰到放入试管的部份。

4）取样完成后在试管上贴上标签，标明取样日期、样品编号及取样人。

2.2.4 取样、测试

2.2.4.1 按表1的要求，准备好足够的取样工具。取样瓶需进行清洗、除热原。

2.2.4.2 在2013年5月进行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奥扎格雷钠生产完成后，按《冻干配液系统清洁SOP》、《冻干灌装系统清洁SOP》进行清洁。

2.2.4.3 清洁完成后，取最后一步淋洗水进行PH、电导率及内毒素测试，不破坏配液系统的密闭性，再对配液系统的表面进行目检，然后进行取样，考察微生物限度；灌装单元中的器具清洁完成后，取最后一步淋洗水进行pH、电导率及内毒素测试，并对设备表面进行目检，再对接液桶、过滤器滤筒进行取样，考察微生物限度。目检结果记录在附件2中，pH值检测结果记录在附件4中。

2.2.4.4 依据表1进行取样。

①淋洗水样及其他样品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的锥形瓶进行取样。

②按2.2.4.3的描述的方法进行取样。

2.2.4.5 取样完成后在取样瓶上粘贴标签，标明取样日期、样品编号及取样人，并填写《附件1取样记录表》。

（1）搅拌桨轴、搅拌桨内壁表面需全部取样。

（2）管道连接处需对接口处及垫圈表面进行取样。

（3）内毒素测试样品取样点用除热原的取样器取样。

2.2.4.6 将样品送至化验室进行检测。

2.2.4.7 检测完成后，将检测结果记录在《附件3分析结果确认表》，并将检验报告作为方案的附件。

2.2.5 可接受标准

（1）目检

按规程清洁后，目检设备各表面应无可见残留物、异物。

（2）最终淋洗水样品

（3）擦拭样品

微生物限度≤5个/25 cm2（参照关键区表面微生物控制限度的要求）。

2.3 检验方法研究

2.3.1 活性药物成分残留的回收率研究

（1）回收率是取样方法和分析检验方法建立的依据。棉签擦拭方法回收率研究由5个部分组成：

（2）配制浓度为0.08 mg/mL的奥扎格雷纳溶液，分别精密量取1 ml溶液，在规定大小接触面（50×50 mm，6块）涂上已知量的典型染污剂，计算单位面积的物质量。

（3）让污染的表面自然风干。

（4）用选定的擦拭溶剂润湿棉签，每一根棉签擦拭25 cm2，分别溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氢钾溶液中，取磷酸二氢钾溶液作为供试液测定奥扎格雷钠；共取6个样品。

（5）使用一个空白棉签作阴性对照。

（6）计算回收率。文献报道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。检测方法应提前进行分析方法确认。分析结果见附件5《取样方法确认记录》。

2.4 验证结果的记录

注射用奥扎格雷钠设备清洁验证实施记录见表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 验证数据分析及总结

根据《注射用奥扎格雷钠设备清洁验证方案》的要求，验证小组于2013.05.05-2013.05.20对冻干粉针车间与注射用奥扎格雷钠药品接触的设备系统（包括配液系统、灌装机）进行了连续3批清洁验证，验证过程所涉及品种及批次包括：注射用奥扎格雷钠80 mg（20130101、20130102、20130103）。

验证结果及数据分析表明：按照设备清洁SOP的规定要求进行清洁、取样及检测，清洗后淋洗水（或擦拭样品）的pH值、电导率、微生物限度及细菌内毒素均符合验证各项指标标准规定，清洁效果有效、清洁方法可靠。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药晶认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京：化学工业出版社，2003：203，523，207.

[2] 杨林英.注射用灭菌粉末剂螺杆分装机的清洁验证[J].中国药师，2006，9（1）：78.

[3] 国家药典委员会编.中国药典[M].中国医药科技出版社，2010（二部）.

[4] 国家食品药品监督管理局认证中心编写.药品GMP指南[M].中国医药科技出版社，2011.endprint

摘 要：注射用奥扎格雷钠设备清洁验证的目的一方面是为了验证所制定的清洁规程是否符合生产工艺要求，另一方面是通过验证制定出更为合理、优化的清洁规程。该文主要可分为两大部分，第一部分：对生产注射用奥扎格雷钠的配液系统、灌装系统等与药液直接接触的设备情况进行概述；第二部分：制定出设备清洁方案，然后根据设备清洁验证方案实施清洁验证，通过制定合格的清洁验证标准，选取适当的取样点进行验证，看是否在合格标准内。通过一系列的验证数据归纳分析，表明清洁验证结果的有效性、可靠性。

关键词：注射用奥扎格雷钠设备 清洁验证 有效性

中图分类号：R927.2 文献标志码：A 文章编号：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 绪论

在注射用奥扎格雷钠的生产过程中，与药品直接接触的设备主要有：配制系统（包括配液罐、中转罐、连接软管以及管道）、灌装系统（与产品直接接触的部件有下料管、筒式过滤器、接液桶、硅胶管、灌装针）。

其中配制系统分为两部分，一部分包括配液桶、筒式过滤器、卡箍及配套软管等，主要采用手工清洗的方式，与产品直接接触的部件有配液桶、筒式过滤器、卡箍及配套软管等。另一部分包括配液罐、中转罐、连接软管以及管道等，按配液系统清洗SOP，采用CIP的方式进行清洗。配液罐清洁完成后，将配液罐的清洗水用压缩空气通过中转罐的喷淋球对中转罐进行清洗，然后通过输送管道循环清洗。以上操作重复清洗三次，完成对整个配液系统进行清洁。

灌装系统，按灌装机清洁、消毒规程，灌装机采用手工清洗的方式。

其中配液罐的搅拌桨轴、搅拌桨内壁及管道连接处属“难清洁”的部位，需对其整个表面进行取样。

因目前该生产线只生产注射用奥扎格雷钠（80 mg），化学残留量以电导率做为参考，不做化学最大残留量的计算。

本验证要求三个生产连续批次进行清洁验证，清洁后对配液系统与灌装系统进行目检和残留检测，检测结果应全部合格，清洁验证方可通过。

2 验证实施

2.1 验证计划

在注射用奥扎格雷钠生产时，同步进行三批清洁验证。每批生产结束后按照各设备清洁SOP进行清洁，同时按照各设备规定取样点进行取样检测。

2.2 取样工具、取样溶剂及取样方法

2.2.1 取样工具

带塞子锥形瓶250 ml，带塞子无菌锥形瓶250 ml，带塞子试管，带塞子无菌试管，普通棉签，无菌棉签。

2.2.2 取样溶剂

注射用水

2.2.3 取样方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取样

1）根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游处进行取样，在清洁程序最后一步淋洗即将结束时分别收集微生物测试样品和化学测试样品。

2）取样完成后在试管上贴上标签，标明取样日期、样品编号及取样人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取样

1）擦拭表面的面积约为25 cm2。

2）用注射用水湿润棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样图示意图（见图1）。

3）取样完成后，将棉签用剪刀剪断，并放入试管并盖上。取样过程中，手不得触碰到放入试管的部份。

4）取样完成后在试管上贴上标签，标明取样日期、样品编号及取样人。

2.2.4 取样、测试

2.2.4.1 按表1的要求，准备好足够的取样工具。取样瓶需进行清洗、除热原。

2.2.4.2 在2013年5月进行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奥扎格雷钠生产完成后，按《冻干配液系统清洁SOP》、《冻干灌装系统清洁SOP》进行清洁。

2.2.4.3 清洁完成后，取最后一步淋洗水进行PH、电导率及内毒素测试，不破坏配液系统的密闭性，再对配液系统的表面进行目检，然后进行取样，考察微生物限度；灌装单元中的器具清洁完成后，取最后一步淋洗水进行pH、电导率及内毒素测试，并对设备表面进行目检，再对接液桶、过滤器滤筒进行取样，考察微生物限度。目检结果记录在附件2中，pH值检测结果记录在附件4中。

2.2.4.4 依据表1进行取样。

①淋洗水样及其他样品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的锥形瓶进行取样。

②按2.2.4.3的描述的方法进行取样。

2.2.4.5 取样完成后在取样瓶上粘贴标签，标明取样日期、样品编号及取样人，并填写《附件1取样记录表》。

（1）搅拌桨轴、搅拌桨内壁表面需全部取样。

（2）管道连接处需对接口处及垫圈表面进行取样。

（3）内毒素测试样品取样点用除热原的取样器取样。

2.2.4.6 将样品送至化验室进行检测。

2.2.4.7 检测完成后，将检测结果记录在《附件3分析结果确认表》，并将检验报告作为方案的附件。

2.2.5 可接受标准

（1）目检

按规程清洁后，目检设备各表面应无可见残留物、异物。

（2）最终淋洗水样品

（3）擦拭样品

微生物限度≤5个/25 cm2（参照关键区表面微生物控制限度的要求）。

2.3 检验方法研究

2.3.1 活性药物成分残留的回收率研究

（1）回收率是取样方法和分析检验方法建立的依据。棉签擦拭方法回收率研究由5个部分组成：

（2）配制浓度为0.08 mg/mL的奥扎格雷纳溶液，分别精密量取1 ml溶液，在规定大小接触面（50×50 mm，6块）涂上已知量的典型染污剂，计算单位面积的物质量。

（3）让污染的表面自然风干。

（4）用选定的擦拭溶剂润湿棉签，每一根棉签擦拭25 cm2，分别溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氢钾溶液中，取磷酸二氢钾溶液作为供试液测定奥扎格雷钠；共取6个样品。

（5）使用一个空白棉签作阴性对照。

（6）计算回收率。文献报道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。检测方法应提前进行分析方法确认。分析结果见附件5《取样方法确认记录》。

2.4 验证结果的记录

注射用奥扎格雷钠设备清洁验证实施记录见表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 验证数据分析及总结

根据《注射用奥扎格雷钠设备清洁验证方案》的要求，验证小组于2013.05.05-2013.05.20对冻干粉针车间与注射用奥扎格雷钠药品接触的设备系统（包括配液系统、灌装机）进行了连续3批清洁验证，验证过程所涉及品种及批次包括：注射用奥扎格雷钠80 mg（20130101、20130102、20130103）。

验证结果及数据分析表明：按照设备清洁SOP的规定要求进行清洁、取样及检测，清洗后淋洗水（或擦拭样品）的pH值、电导率、微生物限度及细菌内毒素均符合验证各项指标标准规定，清洁效果有效、清洁方法可靠。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药晶认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京：化学工业出版社，2003：203，523，207.

[2] 杨林英.注射用灭菌粉末剂螺杆分装机的清洁验证[J].中国药师，2006，9（1）：78.

[3] 国家药典委员会编.中国药典[M].中国医药科技出版社，2010（二部）.

[4] 国家食品药品监督管理局认证中心编写.药品GMP指南[M].中国医药科技出版社，2011.endprint