中药安全性评价的研究进展△

李硕，李敏，卫营芳，李成义

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.甘肃中医学院，甘肃 兰州 730000)

甘肃省自然基金项目——当归绿色加工技术研究(1212RJZA080)

△*

李敏，教授，研究方向：中药品质评价与资源开发；E-mail：028limin@163.com

中药安全性评价的研究进展△

李硕1，2，李敏1*，卫营芳1，李成义2

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.甘肃中医学院，甘肃 兰州 730000)

通过对近10年中药安全性问题的文献分析，总结引起中药安全性问题的主要原因、中药安全性评价的主要内容及其方法，以及新技术在中药安全性评价中的应用，并提出解决中药安全性问题的建议，为中药安全性评价的理论研究和标准体系的建立提供参考依据。

中药；安全性评价；代谢组学；数据挖掘

近年来，全球掀起回归自然热，对传统医药的需求和应用日益广泛，中药的资源优势、疗效优势和预防保健优势也越来越被国内外认可。与此同时，中药所引起的不良反应事件也在不断增多，特别是由比利时的肾毒性事件、新加坡的黄连素事件、日本的柴胡事件及国内发生的鱼腥草事件、刺五加事件等引发的关于中药安全性的争论也受到广泛的关注。笔者就近10年来关于中药安全性问题的研究进行概述，分析总结引起中药安全性问题的主要原因、中药安全性评价的主要内容及其方法，并探讨了新技术在中药安全性评价中的应用，为保证中药临床用药的安全有效提供参考。

1 引起中药安全性问题的原因分析

1.1 对中药存在认识偏差

长期以来，有相当一部分人认为“中药是天然的，绝对安全无毒，无不良反应”；另有人以为中药“有病治病，无病防病，可长期服用”。因受这种片面认识的误导，部分人长期大量服用中药，导致发生不良反应，甚至引起中毒。其实中药安全是相对的，与化学药比较，中药相对比较安全，但中药的安全不是绝对的。在中药学中，有关“毒”的含义[1]，有狭义和广义之分，所谓狭义的“毒”，即单指药物对人体的伤害。广义的“毒”，包括两层含义，其一是指药物的总称，即指凡药均可谓之为“毒药”；其二指药物的偏性。中医药学认为，药物之所以治疗疾病，就在于它具有某种或某些特定的、有别于其他药物的偏性，临床医生正是取其偏性，以祛除病邪、调节脏腑的功能，从而纠正阴阳之盛衰，调整气血之紊乱，最终达到治疗目的。因此，应客观公正地正确认识中药，合理运用，才能充分发挥中药独特的治疗作用。

1.2 中药自身存在的质量问题

中药品种繁多，由于本草记载沿袭有误，地区用语、使用习惯不同，类同品、代用品和民间用药不断出现；使得中药的同名异物、同物异名、一药多基原等情况普遍存在，有的来源于同属不同种，有的甚至不同属或不同科，结果其化学成分、药理作用及临床疗效也不尽相同，导致中药质量参差不齐，有些代用品或地方习用品有毒副作用。

有些中药本身含有具有毒副作用的化学成分，这些化学成分大多为生物的次生代谢产物，如生物碱、萜类、醌类、苷类、内酯类等；有些矿物类药材含有汞类、砷类、铅类等化合物；还有一些成分具有双重作用，即在一定剂量内是能产生药效的物质，而服用过量时可产生不同程度的毒副作用，如乌头碱、蒽醌类成分等；另有一些成分是在体内代谢过程中产生了有毒成分，如肝毒性成分千里光碱、肾毒性成分马兜铃酸等[2]。而中药中病原性微生物也会导致药源性疾病的发生，严重影响了中药的服用安全性[3]。

1.3 在生产加工、贮存、销售等过程中引起的质量问题

在中药材生产加工、贮存、销售等过程中，因为缺乏专业知识误采误种、采收加工不当、炮制不规范、贮存条件不达标、为了获利人为掺假等因素，也影响了中药材的质量，并最终影响其疗效和安全性[4-8]，如在药材种植中滥用生长调节剂、产地加工中过量熏硫，严重影响药材质量和安全性，也损坏了中药材的国际声誉。此外，中药材在采收、干燥、储藏、运输等环节也较易受到微生物的严重污染而影响其质量和安全性。

1.4 不合理用药

中医治疗疾病讲究辨证施治，药物配伍讲究君臣佐使，用药因人因地因时而异，随症加减，经常会有同病异治、异病同治的情况。在临床使用有毒中药或含有毒性成分的中成药时，剂量过大或疗程过长，极易引起药物积蓄中毒、诱发种种不良反应。资料显示中药的A类不良反应(毒性反应)的发生主要是因为用药过量[9-10]；牛黄清心丸、朱砂安神丸等含砷化物具有致突变和致癌作用，久服会引起汞中毒症状，严重时可因全身极度衰竭而死亡。此外，给药途径也是影响中药临床用药安全的主要环节。例如双黄连制剂，由金银花、黄芩、连翘经提取制成，其各种口服制剂和外用制剂都比较安全，很少有不良反应的报道；而其水针剂或粉针剂，在注射给药时则有部分患者出现头晕、过敏性休克和过敏性肺炎等不良反应。究其原因，除了个别患者的过敏体质外，主要是药物纯度不够，含有少量杂质所致[11]。中药尤其是复方制剂，含有许多大分子物质，经静脉输入后，未除尽的半抗原物质有可能与血浆蛋白结合，从而导致过敏性反应增多。因此，临床上应结合药物特性，根据患者病情的轻重缓急，适当选用中药及制剂，确定适宜的剂量及疗程，防止因药物蓄积中毒而造成对人体的伤害，尤其要注意中药注射剂的安全性问题。

1.5 中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入

目前中药及其制剂不良反应的临床和实验研究还不够深入，对中药不良反应的化学成分及其作用机制、有毒成分、毒性机制等方面还不够明确，影响了中药不良反应的防治。临床对于治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状及靶器官，中毒机理和解救的方法等还没有系统的评价指标，不能为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供可靠依据[12-16]。此外，由于中药成分复杂多样，往往作用于多靶点、多环节，部分中药量效关系不明确[17-19]，而且具有双向调节作用，如川芎小剂量时可引起子宫收缩，兴奋心脏；大剂量时则抑制心脏，扩张血管，降低血压。因此，许多中药及其制剂不适合简单的量效关系评价方法，需要针对其特殊性，进行不良反应的临床和实验研究，保证临床用药的安全有效。

2 中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析

中药的有害物质是影响其安全性的重要因素，有害物质包括内源性有害物质和外源性有害物质两大类[2]，其中内源性有害物质是指中药本身所含有的具有毒副作用的化学成分，而外源性有害物质主要包括残留的农药、重金属及有害元素、黄曲霉毒素、二氧化硫等，这些有害物质主要来自于药材种植、采收、加工、储藏、运输等环节以及饮片加工炮制、中成药制剂生产过程中污染，也与植物本身的遗传性和对某些有害物质的富集能力等有关。中药安全性评价主要针对其有害物质采用毒理学、化学成分分析等方法进行检测，对其制定限量标准，以保证临床用药的安全有效。常见外源性有害物质的种类和检测方法见表1。

表1 中药中外源性有害物质的种类及检测方法

3 新技术在中药安全性评价中的应用

3.1 代谢组学在中药安全性评价中的应用

代谢组学是以生物体内低分子质量物质的动态规律变化来表征生物体的生理病理变化趋势，并最终还原相关联的生物事件以揭示生物体的生理病理变化实质和机制的一种全新的组学技术。随着基于核磁共振、质谱以及化学计量学软件的代谢组学分析技术平台的不断发展，代谢组学技术为中药毒性和安全性研究提供了崭新的和强有力的技术手段，并得到了广泛应用，如发现毒性物质、探讨毒性机制等[28-32]。美国食品和药品管理局(FDA)已启动了开展植物药安全性和药物毒性评价的代谢组学研究计划；荷兰还专门成立了针对中药的代谢组学研究中心，对药物的安全性进行评价。近年来，国内也已开展了对中药安全性评价的代谢组学的研究。研究表明，代谢组学技术的结果与传统毒理学评价方法(临床生化及组织病理学检查)进行比较后发现，两者具有很大的相关性，而代谢组学结果比后者更加敏锐，可反映出中、低剂量下的毒性效应。此外，代谢组学可从整体的角度对中药的剂量-毒性关系和毒性机制进行系统的阐释；且通过与经典的分子生物学手段相结合，达到对中药毒性进行整体-局部-系统的全面理解。

3.2 数据挖掘在中药安全性评价中的应用

数据挖掘是一种借助于计算机技术和信息技术的发现、推理和思维过程，具有自动预测趋势和行为、关联分析、聚类、类与概念描述、偏差检测等功能，通过这些功能，可实现将数据提升为有价值的知识，是分析大量非量化非线性数据的有力工具。目前，数据挖掘已用于中药不良反应监测和中药安全性影响因素研究，主要包括药物因素、中药制剂、中药剂量与毒副作用、多因素关联等方面的研究[33-35]。如陈炯华等[36]采用数据挖掘技术进行双黄连注射剂的不良反应研究，并与传统频数法进行对照评价，结果表明，当探索预警信号的时间趋势时，选用BCPNN 法为佳；于静[37]在对1949～2006年补益中药不良反应影响因素的研究中，运用关联规则，对其影响因素进行分析，表明数据挖掘关联规则应用于中药安全性影响因素研究的可行性。

4 讨论

中药的安全性关系到患者及保健人群的生命安全，同时也是保证中药的长远发展和国际化的关键问题。建议从以下几方面进一步加强和完善中药安全性问题研究工作。

在中医药理论指导下，紧密结合现代科学技术，进一步规范中药安全性评价方法，完善安全性评价标准及体系，并以立法的形式加大中药安全性评价规范执行的力度，使其常态化。

在中药新药的研制环节，严格按照《药品非临床安全性研究质量管理规范》(GLP)和《药品临床研究质量管理规范》(GCP)的标准，切实加强临床前实验研究和临床人体试验研究。

在新药的审批环节，应对上述研究相关环节中的内容、数据等进行严格审核；在新药批准上市后的不良反应监测阶段建立相应的监察机构和法规制度，以保证中药新药的安全有效。

加强中药注射剂制备工艺、辅料配比等研究工作，制定高效、统一的原辅料质控标准，并严格按照GLP、GCP进行非临床安全性评价和临床安全性评价，以及上市后药品的再评价工作，以保证中药注射剂的安全有效。

中药超微饮片作为近年来发展迅速的新型饮片，因便于患者携带、服用而受到推崇和关注，但其与中药汤剂的药效作用和安全性问题也一直存在争议，需要在加工工艺研究、产品粒度检测、专属性鉴别以及质量评价指标确立和定量方法等方面进行大量研究并制定规范标准，以保证中药超微饮片的临床效果和用药安全。

严格按照国家药品不良反应监测中心安排部署及《全国药品不良反应重点监测工作方案》的具体分工和要求，加强对医院不良反应病例的监测，及时对数据进行汇总、分析、评价、上报及反馈，为药品安全监管和合理用药提供科学依据。同时各级药品监管部门应进一步加大监察力度，完善各项工作体系，切实做好中药安全性保障工作。

代谢组学、数据挖掘等新技术在中药安全性评价中具有良好的应用前景，但还需要与中药药性、药理、毒理、药物流行病学等研究工作结合协同，并探索中药不良反应及其安全性评价的理论依据、作用机制等核心问题，构建相关数据库和网络系统，为解决中药安全性问题提供技术保障。

[1] 王孝敏，王丽芳.对中药毒性反应及安全性问题的思考[J].时珍国医国药，2005，16 (5)：454-456.

[2] 卫营芳.中药鉴定学[M].上海：上海科学技术出版社，2010：58-60.

[3] 徐刚，张冰.中药药源性疾病的发病原因和影响因素[J].中医药信息，2002，19 (2)：19.

[4] 张学顺，李华锋.要重视中药的安全性研究[J].药物警戒，2005，2(3)：167-169.

[5] 饶朝龙，刘军，冯超，等.强化中药应用安全性管理[J].中国卫生事业管理，2007，(2)：98-99.

[6] Cosyns JP.Aristolochic acid and “Chinese herbs nephropathy!”：a review of the evidence to date[J].Drug Safe，2003，26(1)：33-48.

[7] 苏建新，林敬明，夏平光，等.论中药的安全性及有效性评价[J].广东微量元素科学，2001，8 (3)：36-38.

[8] 张立国.中药材生产环节中存在的质量问题及对策[J].山东中医杂志，2001，20(1)：49-50.

[9] 王倩，张艳丛，解丽君，等.我国1990～1999 年中药不良反应的文献分析[J].中国药房，2000，11(5)：226.

[10] 李庆龙.服过量关木通煎剂致过敏性紫癜1例[J].中国中药杂志，2000，25(2)：124.

[11] 郑平.双黄连导致过敏反应17例分析[J].实用中医药杂志，1997，(5)：39.

[12] 唐雪梅.中药不良反应及其预防措施的探讨[J].中药新药与临床药理，2001，12(3)：2271.

[13] 李连达，靖雨珍.积极开展中药毒理学研究[J].中药新药与临床药理，1997，8(4)：1999-2001.

[14] 叶祖光.中药毒理学的研究思路[J].世界科学技术—中医药现代化，2003，5(6)：1-6.

[15] 周志锦，俞艳玲.浅议中药的毒性及毒理研究[J].实用中医药杂志，2003，19(1)：44-45.

[16] 张学顺，李华锋.要重视中药的安全性研究[J].药物警戒，2005，2(3)：167-169.

[17] 张冰，吴嘉瑞.中药安全性问题探悉[J].云南中医学院学报，2008，31(4)：1-4.

[18] 张素敏，李少丽.掌握国际动态 发挥中国在国际药品不良反应监测中的作用[J].中国药物警戒，2004，1(1)：16.

[19] 张艳，罗琳.谈影响中药应用安全性的原因及解决方法[J].南京中医药大学学报(社会科学版)，2008，(2)：76.

[20] 冯秀琼，汤庆勇.中草药中14种有机磷农药残留量同时测定-微波辅助提取法[J].农药学学报，2001，9(3)：45.

[21] 张曙明，田金改，高天兵，等.中药中有机磷农药残留量的毛细管气相色谱测定方法[J].分析测试学报，1999，18(5)：15.

[22] 范广平，洪筱坤，王智华，等.几种进口药材中有机氯类农药的残留分析[J].中成药，1996，18(11)：40-41.

[23] 张曙明，郭怀忠，陈建民.黄芪、三七和西洋参中多种有机氯农药残留量分析[J].中国中药杂志，2000，25(7)：402-405.

[24] 楼健.百菌清在中药浙贝母上的残留动态研究[J].农药学学报，2002，4(2)：94-96.

[25] 田金改，杜庆鹏，高天兵.HPLC测定中药中农药灭幼脲残留量的方法研究[J].中草药，2000，31(3)：179-181.

[26] 高天兵，张曙明，田金改.中药中拟除虫菊酯类农药残留量的毛细管气相色谱测定方法[J].分析测试学报，1999，18(2)：6-9.

[27] 梁祈，颜庆嫦.中药材黄芪中氨基甲酸酯农药残留量的毛细管气相色谱法测定[J].分析测试学报，1999，18(2)：66-68.

[28] 赵剑宇，颜贤忠，彭双清.关木通的肾毒性代谢组学研究[J].中草药，2006，37(5)：233-241.

[29] 李建新，华嘉，何翠翠.中药毒性的代谢组学研究(Ⅰ)：雷公藤甲素的肾脏毒性[J].亚太传统医药，2007，3(7)：41-45.

[30] ChanW，Cai Z W.Aristolochic acid induced changes in the metabolic profile of rat urine[J].J Pharm Biomed Anal，2008，46(4)：757-762.

[31] 刘昌孝.代谢组学的发展与药物研究开发[J].天津药学，2005，17(2)：1-6.

[32] 陆益红，黄青，樊夏雷，等.代谢组学在中药安全性评价中的应用[J].药学进展，2010，34(9)：406.

[33] 童元元，杨金生，李长虹，等.基于数据挖掘的中药安全性研究与思考[J].中国中药杂志，2011，36(21)：3047-3050.

[34] 陆荣展，相秉仁，徐建平.决策树算法在药品GSP预警管理中的应用[J].医学信息学杂志，2009，30(5)：29.

[35] 傅政.Bayes 方法筛选药物不良反应信号及利益风险研究[D].上海：第二军医大学，2008.

[36] 陈炯华，魏永越，孙骏，等.基于数据挖掘的预警方法在双黄连注射剂不良反应监测中的应用研究[J].中国中药杂志，2010，35(3)：308.

[37] 于静.基于期刊病例报告文献的补益中药安全性及影响因素研究[D].北京：中国中医科学院，2009.

ReviewonResearchofSafetyEvaluationforTraditionalChineseMedicine

LIShuo1，2，LIMin1*，WEIYifang1，LIChengyi2

(1.ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine，Chengdu610075，China；2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine，Lanzhou730000，China)

Through reviewing more than 37 papers concerning safety issues of Traditional Chinese Medicine (TCM) in the recent 10 years，our article here covers：1) possible reasons contributed to the TCM safety issue；2) the major tasks in the evaluation of TCM safety；3) methodology and some new technique applied in TCM safety evaluation.Some suggestions for solving the TCM safety issue were also proposed in this article.This review can provide information for the theoretical study on TCM safety，thus giving guidance to the establishment of TCM quality control system.

Traditional Chinese Medicine；Safety evaluation；Metabonomics；Data mining

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.02.021

2013-07-08)