放疗联合体外高频热疗治疗中晚期恶性肿瘤的效果观察

刘小红+万林林+周振远+宋伟平+周雯星

[摘要] 目的 研究放疗联合体外高频热疗治疗中晚期恶性肿瘤的效果。 方法 将2012年4月～2014年3月本院肿瘤科住院治疗的100例中晚期恶性肿瘤患者分为两组，放疗+热疗联合组（治疗组）50例采用CT定位适形放疗，肿瘤放疗剂量45～70 Gy，同期体外高频热疗，设定温度41～43℃，热疗时间40～60 min/次，患者在放疗后60 min进入热疗室，每周配合放疗进行2次热疗，2次间隔3 d，不同肿瘤按放疗剂量不同给予8～14次热疗。单纯放疗组（对照组）50例给予单纯放疗，其放疗方法及剂量同治疗组。治疗过程中详细记录治疗相关毒副反应及肿瘤退缩情况；治疗结束后评估两组患者的肿瘤病灶变化情况、各种治疗相关毒副反应的发生率及生活质量的改善情况。 结果 治疗组患者的总有效率为78.0%，对照组为58.0%，两组差异有统计学意义（P<0.05）；对照组患者的放疗中及放疗后相关毒副反应发生率与治疗组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束后治疗组患者的生活质量评分高于对照组（P<0.05）。 结论 放疗联合体外高频热疗治疗恶性肿瘤的近期疗效优于单纯放疗，且患者的生活质量改善情况较单纯放疗组好，治疗相关毒副反应的发生率及严重程度与单纯放疗相当。

[关键词] 热疗；放疗；恶性肿瘤

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（c）-0053-04

Effect observation on radiotherapy combined high-frequency heat treatment of middle-late malignant tumor in vitro

LIU Xiao-hong WAN Lin-lin▲ ZHOU Zhen-yuan SONG Wei-ping ZHOU Wen-xing

Department of Oncology，People′s Hospital of Xinyu City in Jiangxi Province，Xinyu 338000，China

[Abstract] Objective To study the effect of radiotherapy combined high-frequency heat treatment of middle-late malignant tumor in vitro. Methods 100 patients with middle-late malignant tumor hospitalized in Department of Oncology in our hospital from April 2012 to March 2014 were divided into two groups，radiotherapy+heat joint group （treatment group） in 50 cases were given CT positioning conformal radiation therapy，the extent of radiation dose of 45 to 70 Gy，extracorporeal high-frequency heat during this period，the set temperature was 43 to 41 ℃， 40 to 60 min/time，heat treatment time in patients with 60 min after radiation into heat chamber，thermal therapy，cooperate with radiation therapy in 2 times a week 2 times interval of 3 d，different tumor according to the radiation dose for 8 to 14 times thermal therapy.Simple radiotherapy group （control group） in 50 cases were only given radiation therapy，the same method and dose radiotherapy with treatment group.The treatment-related toxicity and tumor regression were detailed recorded in the process of the treatment，The tumor lesion changes，all kinds of treatment the incidence of adverse reactions and improve the quality of life of two groups were assessmented after the treatment. Results The total effective rate of 78.0% in treatment group，the control group was 58.0%，the difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）.The incidence of adverse reaction in radiotherapy and after radiotherapy of control group compared with the treatment group，there was no statistically significant difference （P>0.05）.The quality of life scores in treatment group after the treatment was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion Radiotherapy combined high-frequency heat treatment of malignant tumors in vitro in the near future curative effect is higher than pure radiation therapy，and it can improve the quality of life of patients with relatively simple radiotherapy group，treatment related the incidence of adverse reactions and severity with radiotherapy alone.

[Key words] Hyperthermia；Radiotherapy；Malignant tumor

已有研究证明，热疗联合放疗或化疗有明显的协同和增敏作用。与单独放疗相比，热疗和放疗联合应用，可使许多难以控制的转移性肿瘤、复发性肿瘤或局部晚期肿瘤的控制率得到明显提高，且不增加其急性或晚期并发症[1]。在临床上随着肿瘤综合治疗技术的发展，热疗作为一种局部治疗手段配合放疗，可有效提高肿瘤局部控制率[2]。近年来在临床上的应用日渐增多，本科采用放疗联合热疗治疗中晚期恶性肿瘤，取得了较好的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年4月～2014年3月在本院住院治疗的100例中晚期恶性肿瘤患者为研究对象，其中男62例，女38例，年龄36～72岁，平均51岁；原发恶性肿瘤均有病理学和（或）细胞学诊断，其中肺癌40例：ⅢA期22例、ⅢB期18例，直肠癌24例：ⅢA期18例、ⅢB期6例，胰腺癌ⅢA期19例，食管癌ⅢA期6例，宫颈癌ⅢA期3例、ⅢB期2例，前列腺癌ⅢA期4例、ⅢB期2例。无手术适应证或拒绝行手术治疗，有影像学检查（B超、CT、MRI、PET-CT等）可测量肿瘤病灶，包括淋巴结转移灶。将所有患者按治疗方法的不同分为治疗组及对照组，每组各50例，两组患者的性别、年龄分布、KPS评分、肿瘤类型等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准[3]

①一般状况良好，KPS评分≥60分；②预计生存时间﹥6个月；③无或仅有少量恶性胸腔积液、心包积液或腹水；④肝肾功能、血常规、凝血功能和心电图基本正常。KPS评分标准[4]：100分为正常，无症状、体征；90分为能正常活动，但有轻微症状、体征；80分为勉强进行正常活动，有一些症状、体征；70分为可生活自理，但不能正常生活及工作；60分为生活能自理，但偶尔需别人帮助；50分为需人照料；40分为生活不能自理，需特别照顾；30分为生活严重不能自理；20分为病重，需住院治疗；10分为重危，临近死亡；0分为死亡。

1.3 方法

治疗组采用三维适形放疗联合热疗，放疗方法：CT模拟定位，VARIAN直线加速器行三维适形放疗，常规分割，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周；不同肿瘤采用不同的照射剂量，最大剂量70 Gy，最小剂量45 Gy；热疗采用珠海和佳医疗设备有限公司生产的HG-2000体外高频热疗机，电容式加热，电极直径20、25、30 cm；根据影像学资料确定肿瘤的部位、大小及深度，选择合适的电极板，将病变部位置于两块电极板正中；治疗时功率为1000～1400 W，设定温度为41～43℃，热疗时间40～60 min/次。患者在放疗后60 min进入热疗室，每周配合放疗进行2次热疗，2次间隔3 d，不同肿瘤按放疗剂量不同给予8～14次热疗，治疗组共50例患者全部随放疗疗程完成热疗。对照组采用单纯放疗，放疗方法同治疗组。

两组患者在治疗期间每周复查血常规，出现骨髓抑制情况（白细胞、红细胞、血小板减少），给予相应对症治疗。治疗期间及治疗后的随访中详细记录肿瘤退缩情况；记录治疗相关毒副反应，包括皮肤反应、放射性肺炎及食管炎、直肠炎、胃肠反应等。

1.4 效果评价标准

观察疗效的主要指标是肿瘤体积的变化（V），肿瘤体积（V）计算方法为CT或MRI上最大截面的两个相互垂直的直径（a、b）之积乘以垂直于该截面的最大肿瘤厚度（c），即V=a×b×c。根据CT或MRI检查结果，按照WHO实体瘤客观疗效评定标准对每例疗效进行评定[5]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率=（CR +PR）例数/总例数×100%，根据RTOG分级标准评价治疗相关毒副反应[6]，包括放射性皮炎、放射性肺损伤等。生活质量评定采用KPS评分，比较治疗前后两组评分的改变情况。

1.5 随访资料

随访率为100%，随访至2014年4月，并追踪其生活质量改善情况及治疗相关毒副反应。

1.6 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件对所得数据进行统计分析，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

治疗结束后1个月复查CT或MRI，治疗组患者的总有效率为78.0%，高于对照组的58.0%，两组差异有统计学意义（χ2=4.60，P=0.032）（表1）。

表1 两组患者近期疗效的比较[n（%）]

与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组患者毒副反应的比较

常见毒副反应包括放射性皮炎、放射性肺炎、放射性直肠炎、皮下脂肪硬结、膀胱炎、放射性食管炎、骨髓抑制、胃肠反应等，两组患者的毒副反应多数为Ⅰ～Ⅱ度，经对症支持治疗后症状缓解，所以本研究只统计Ⅲ～Ⅳ度的发生率，经对症支持治疗后症状缓解，未影响治疗的进行，两组患者均按计划完成治疗。治疗组患者毒副反应的发生率低于对照组，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患者毒副反应的比较[n（%）]

与对照组比较，*P>0.05

2.3 两组患者生活质量的比较

治疗结束后治疗组患者在体力状况、食欲改善方面较单纯放疗组好，治疗组患者的KPS评分为（85.82±10.14）分，对照组为（68.03±10.67）分，两组比较差异有统计学意义（t=3.745，P<0.05）。

3 讨论

随着现代科学技术的发展，肿瘤热疗是利用物理能量在组织中积聚而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，以杀死癌细胞，又不损伤正常细胞的一种治疗方法[7]。已有实验研究发现其有广泛的抗肿瘤机制：①对肿瘤细胞有直接杀伤作用：热疗能使癌细胞的线粒体膜、溶酶体膜、内质网膜发生破坏，使溶酶体内的酸性水解酶大量释放，导致细胞膜破裂，胞质外溢，癌细胞死亡[8]；②抗肿瘤血管作用：热疗通过抑制血管内皮生长因子、促进血纤维蛋白溶解酶原激活抑制因子1及其产物的表达，阻碍肿瘤内皮细胞增生及细胞外基质的再塑性，抑制肿瘤生长及转移；③促进肿瘤细胞凋亡：热疗能促进凋亡基因，如野生型p53、Fas等表达[9]，抑制凋亡基因bcl-2、突变性p53等表达，调节具有双重作用的基因如c-myc、c-foa等导致肿瘤细胞凋亡；④上调机体的免疫功能[10]；⑤抑制肿瘤的侵袭，热疗可通过改变基质金属蛋白酶（MMP）和黏附因子的表达来抑制肿瘤的侵袭与转移；⑥高温可对肿瘤细胞核产生影响，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成及聚合，使其产生不可逆性损伤[11]。

放疗和热疗的联合应用，不仅可发挥各自的细胞毒作用，而且热疗与放疗有协同作用[12]。因肿瘤组织内血管生成紊乱及血管密度低，尤其是大肿块及肿块中心部分血供不足，导致散热差，肿瘤细胞热敏感性高于正常细胞，加热时肿瘤温度高于正常组织3～7℃[13]。对放疗不敏感的肿瘤细胞，尤其是乏氧细胞与S期细胞[14]，对热疗反而高敏感性，而处于富氧含量的肿瘤周围细胞及M期细胞对放疗敏感。热疗在放疗后30 min进行，还可以抑制肿瘤细胞对放射线所致的亚致死性损伤和潜在致死性损伤修复[15]。

本研究结果显示，治疗组患者的近期总有效率高达78.0%，明显高于对照组的58.0%，与报道的临床相关研究结果相近，证实了热疗与放疗的协同抗肿瘤作用优于单纯放疗。两组均存在放射性皮炎、放射性肺炎等毒副反应，但治疗组的各种毒副反应发生率与对照组相近，差异无统计学意义。此外，治疗组患者的KPS评分明显高于单纯放疗组，差异有统计学意义。

本研究由于入组病例少，且大多患者是中晚期恶性肿瘤，只观察了近期疗效及毒副反应发生率，更长时间的生存率（3年或5年）还需进一步随访观察。本研究主要阐明热疗与放疗联合治疗优于单纯放疗。没有研究不同肿瘤之间热放疗作用的临床差异，联合应用尚有许多问题有待深入研究，如放疗的剂量、分割、疗程、热疗与放疗的次序及间隔时间，如何更好地无创性测温等，均需进一步研究。相信随着临床研究的不断深入，肿瘤热疗联合放疗在肿瘤综合治疗中的作用会越来越明显。

[参考文献]

[1] 詹宏杰.肿瘤热疗的研究[J].国外医学肿瘤学分册，2005， 32（1）：35-37.

[2] 顾剑锋，李明峰，陈兆远，等.放射性粒子植入治疗肝癌10例分析[J].中国误诊学杂志，2010，10（1）：199.

[3] Sakurai H，Hayakawa K，Mitsuhashi N，et al.Effect of hyperthermia combined with extermal radiation therapy in primary non-small cell lung cancer with direct bony invasion[J].Int J Hyperthermia，2002，18（39）：472-483.

[4] 毛利峰，赵喜燕，李可夫，等.体外高频热疗在晚期食管癌治疗中的应用[J].临床医学，2011，31（1）：49-50.

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[6] Engin K，Leeper DB，Tupchong L，et al.Thermoradiotherapy in the management of superficial malignant tumors[J].Clin Cancer Res，1995，1（27）：139-145.

[7] 李永标，覃文办，周奉辉，等.艾迪注射液联合体外高频热疗治疗晚期原发性肝癌81例[J].实用中西医结合临床，2010，10（5）：68-69.

[8] Engin K.Biological rationale and clinical experience with hyperthermia[J].Control Clin Trials，1996，17（24）：316-342.

[9] 王强，刘瑞宝，张立成.肝癌热疗新进展[J].中国综合临床，2010，26（4）：439。

[10] 马旺扣，邢光富，傅俊，等.碘125组织内放疗联合热疗和化疗治疗中晚期肿瘤[J].中国肿瘤临床，2003，30（11）：822.

[11] 林世寅.现代肿瘤热疗学[M].北京：学苑出版社，1997：12-13.

[12] Overgaard J.Hyperthermia Oncology[M].London：Talor and Francis，2011：325-329.

[13] 郜志宏，李霞.热疗配合复方苦参注射液治疗中晚期恶性肿瘤的疗效观察[J].山东医药，2009，49（13）：38.

[14] 丁秋娥，王思阳，邓俊，等.放疗联合热疗治疗晚期肿瘤79例分析[J].慢性病学杂志，2010，12（9）：1099-1099.

[15] Kramer，G，Steiner GE，Grobl M，et al.Response to sublethal heat treatment of prostatic tumor cells and of prostatic tumor infiltrating T-cells[J].Prostate，2012，58（2）：109.

（收稿日期：2014-07-29 本文编辑：林利利）

放疗和热疗的联合应用，不仅可发挥各自的细胞毒作用，而且热疗与放疗有协同作用[12]。因肿瘤组织内血管生成紊乱及血管密度低，尤其是大肿块及肿块中心部分血供不足，导致散热差，肿瘤细胞热敏感性高于正常细胞，加热时肿瘤温度高于正常组织3～7℃[13]。对放疗不敏感的肿瘤细胞，尤其是乏氧细胞与S期细胞[14]，对热疗反而高敏感性，而处于富氧含量的肿瘤周围细胞及M期细胞对放疗敏感。热疗在放疗后30 min进行，还可以抑制肿瘤细胞对放射线所致的亚致死性损伤和潜在致死性损伤修复[15]。

本研究结果显示，治疗组患者的近期总有效率高达78.0%，明显高于对照组的58.0%，与报道的临床相关研究结果相近，证实了热疗与放疗的协同抗肿瘤作用优于单纯放疗。两组均存在放射性皮炎、放射性肺炎等毒副反应，但治疗组的各种毒副反应发生率与对照组相近，差异无统计学意义。此外，治疗组患者的KPS评分明显高于单纯放疗组，差异有统计学意义。

本研究由于入组病例少，且大多患者是中晚期恶性肿瘤，只观察了近期疗效及毒副反应发生率，更长时间的生存率（3年或5年）还需进一步随访观察。本研究主要阐明热疗与放疗联合治疗优于单纯放疗。没有研究不同肿瘤之间热放疗作用的临床差异，联合应用尚有许多问题有待深入研究，如放疗的剂量、分割、疗程、热疗与放疗的次序及间隔时间，如何更好地无创性测温等，均需进一步研究。相信随着临床研究的不断深入，肿瘤热疗联合放疗在肿瘤综合治疗中的作用会越来越明显。

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[15] Kramer，G，Steiner GE，Grobl M，et al.Response to sublethal heat treatment of prostatic tumor cells and of prostatic tumor infiltrating T-cells[J].Prostate，2012，58（2）：109.

（收稿日期：2014-07-29 本文编辑：林利利）

放疗和热疗的联合应用，不仅可发挥各自的细胞毒作用，而且热疗与放疗有协同作用[12]。因肿瘤组织内血管生成紊乱及血管密度低，尤其是大肿块及肿块中心部分血供不足，导致散热差，肿瘤细胞热敏感性高于正常细胞，加热时肿瘤温度高于正常组织3～7℃[13]。对放疗不敏感的肿瘤细胞，尤其是乏氧细胞与S期细胞[14]，对热疗反而高敏感性，而处于富氧含量的肿瘤周围细胞及M期细胞对放疗敏感。热疗在放疗后30 min进行，还可以抑制肿瘤细胞对放射线所致的亚致死性损伤和潜在致死性损伤修复[15]。

本研究结果显示，治疗组患者的近期总有效率高达78.0%，明显高于对照组的58.0%，与报道的临床相关研究结果相近，证实了热疗与放疗的协同抗肿瘤作用优于单纯放疗。两组均存在放射性皮炎、放射性肺炎等毒副反应，但治疗组的各种毒副反应发生率与对照组相近，差异无统计学意义。此外，治疗组患者的KPS评分明显高于单纯放疗组，差异有统计学意义。

本研究由于入组病例少，且大多患者是中晚期恶性肿瘤，只观察了近期疗效及毒副反应发生率，更长时间的生存率（3年或5年）还需进一步随访观察。本研究主要阐明热疗与放疗联合治疗优于单纯放疗。没有研究不同肿瘤之间热放疗作用的临床差异，联合应用尚有许多问题有待深入研究，如放疗的剂量、分割、疗程、热疗与放疗的次序及间隔时间，如何更好地无创性测温等，均需进一步研究。相信随着临床研究的不断深入，肿瘤热疗联合放疗在肿瘤综合治疗中的作用会越来越明显。

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[4] 毛利峰，赵喜燕，李可夫，等.体外高频热疗在晚期食管癌治疗中的应用[J].临床医学，2011，31（1）：49-50.

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[6] Engin K，Leeper DB，Tupchong L，et al.Thermoradiotherapy in the management of superficial malignant tumors[J].Clin Cancer Res，1995，1（27）：139-145.

[7] 李永标，覃文办，周奉辉，等.艾迪注射液联合体外高频热疗治疗晚期原发性肝癌81例[J].实用中西医结合临床，2010，10（5）：68-69.

[8] Engin K.Biological rationale and clinical experience with hyperthermia[J].Control Clin Trials，1996，17（24）：316-342.

[9] 王强，刘瑞宝，张立成.肝癌热疗新进展[J].中国综合临床，2010，26（4）：439。

[10] 马旺扣，邢光富，傅俊，等.碘125组织内放疗联合热疗和化疗治疗中晚期肿瘤[J].中国肿瘤临床，2003，30（11）：822.

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[15] Kramer，G，Steiner GE，Grobl M，et al.Response to sublethal heat treatment of prostatic tumor cells and of prostatic tumor infiltrating T-cells[J].Prostate，2012，58（2）：109.

（收稿日期：2014-07-29 本文编辑：林利利）