激光粒度分析仪分析方法的研究

王红芸 李岩 赵丽丽 郑文平 王艳芬

摘 要：在药物生产技术中，药物粒度及粒度分布是一项非常重要的指标，它对药物的性能及各项指标有着非常重要的影响，会影响物料混合，也是溶出的关键影响因素，因此多有粒径控制范围，国内外法律法规多有要求。同时，ICH-Q6A《新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质》规定，对一些打算制成固体或混悬剂的新原料药， 粒子大小将显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性，因此对激光粒度分析方法的研究很有必要。本课题对当前最先进的粒度分析方法进行研究，以提高粒度分布测定的准确度。

关键词：粒度及粒度分布 激光粒度 分析方法的确立及研究

中图分类号：O141 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）07（a）-0213-02

1 试验仪器

2 粒度分析方法分类及简介

（1）显微镜法：以显微镜下观察到的长度来表示粒度的大小，该方法的优点是设备简单，分析快捷，适合于限度检查，缺点是采样量少，代表性差，对粒度整体分布很难量化计算。

（2）筛分法：实际操作时，选用合适的筛子，按筛孔从小到大的顺序排列，最下面是筛底，被测试样加在最上面的筛子上，然后通过一定的外力使筛子产生振动，从而使被测试样通过筛网，经过规定的时间后，小心地取下各个筛子，仔细称重并计算每个筛子的筛余量，从而求得被测试样以重量计的颗粒粒径分布。过筛的方法有：手工过筛法，机械过筛法。

（3）激光衍射法：该法是当前最先进的粒度分析方法，根据激光与颗粒相遇时产生的衍射，反射以及颗粒对光有一定的吸收，然后在颗粒后面形成光散射图形，测量光散射强度，通过使用数学叠合法程序，使用光学模型计算单位体积颗粒在所选粒度区间的散射图，计算出颗粒的体积粒度分布。该方法适用于各种颗粒粒度分布的测定，快速准确，能自动化操作，可以测定任一范围内颗粒体积百分比，以及D10、D50、D90等参数指标。特别是对粒径比较小的试样，也可以准确测量，弥补了常规粒度分析方法的不足。不足之处是仪器价格比较昂贵。 粒度分析仪都包括湿法和干法两种样品台，干法样品台适用于流动性好、静电小的样品，优点是方便快捷，缺点是重现性稍差。湿法样品台优点是分析结果准确，重现性好，缺点是许多试样很难找到合适的分散剂。我们选用的是珠海欧美克科技有限公司生产的LS-C（Ⅲ）激光粒度分析仪。根据公司产品的性质，采用干法。

3 分析方法建立

（1）干法分散原理：由于存在相互作用力，在空气中颗粒呈团聚状念。当其处于液体中，液体的分子借助分散剂较易渗入颗粒闻隙形成相互排斥的作用力；当其处于稀薄的气体分子中时，如果气体分子没有足够的能量和动量则不可能冲破颗粒间的聚集力也就不能使其分散。干粉分散的原理主要是给予气体分子以足够的能量和动量冲破颗粒间的势垒，达到分散的目的。

（2）样品预处理程序的确定：以LK0701为例，采用待测样品，在仪器配送的粗筛过筛，取1.5～2.0 g样品，在通用的样品盘中放置成样长约4.5 cm，样宽约5 cm，选择不同样厚及进样口宽，其他条件一致做试验。结论：进样选择样厚约2 mm，进样口宽3 mm时，下料均匀，遮光比正常。

（3）遮光比的确定：遮光比是测量每次激光柬中有多少样品.如果太高可能发生多重衍射，如果太低会显示不足的信号并且测量精确度会受到影响。根据样品粒度及样品池的路径长度设置，粒度小且分布窄，遮光度设置低；粒度大且分布宽遮光度设置高。使用振动盘把样品送入分散系统，进料速度由振幅和托盘的种类控制。调整进样速度使进入分散系统的样品均匀流动。进样速度过高，样品就会过于集中，那些附结物就不能正确的分散；进样速度太低，样品不易集中或样品的流动会出现中断。本试验采用通用样品盘，在样品进行预处理后，通过振动盘。再經过装有160个小滚珠的近似半球状的细筛后均匀流入分散系统。小滚珠的作用是在一定时间内将样品储存并使样品流速均匀，同时也可破碎样品中松散的团聚体。遮光比旋钮1-7时，样品基本不流动：遮光比旋钮为9-10样品基本流动快，遮光比高。结论：遮光比旋钮设为7-9，进样量流动匀速，满足遮光比10%～16%的要求。

（4）分散气压控制的确定：分散气压可选择的范围是0～1.0 MPa。气压对测试的结果影响很大，0.1～0.6 MPa时，可进行背景测量，但多次测试时无光能分布，无法监测。0.6～1.0 MPa时，随气压的增大粒度在减小。通常的做法是由以下几种方法确定选择的气压是否准确。①在不同的压力下做不同的测量寻找一“停滞”的稳定结果，通常选择最低气压下的稳定结果。②若样品测量后可以恢复，且在测量时无明显的变化，则这时的气压为合适的气压。③如果样品可以用湿法测量且测量结果无明显差别（或接近湿法结果），则这时的气压为合适的气压。

（5）折射率的确定：查找相关资料可知，当拟合残余最小时，所设定的折射率接近真实值。以硫酸大观霉素，盐酸大观霉素例进行试验摸索后，对各项参数设置下的结果进行讨论。

当折射率为2.60时，此两种物料的拟合残余达到最小，因此攻关小组确定硫酸大观霉素，盐酸大观素的折射率应设置为2.60。结论：通过总结讨论，确定了硫酸大观霉素、盐酸大观霉素等产品的最佳折射率。

（6）背景采样持续时间：背景采样持续时间是激光透过纯净介质后在探测器上形成的固定的光信号，主要是探测光经过路径上的颗粒物对光的散射引起的。测量背景的目的是在粒度测试（有样品）是扣除这些固定的、与样品无关的信号，以消除样品散射以外的杂散光对测试结果的影响。结论：时间较长可较好的消除的误差，我们采用5秒。

（7）样品采样开始时间：以LK0701为例，分别设置为0 s，2 s，5 s开始采样，其测量结果：0 s采样时样品样品采样不均匀，且精密度较低：2 s和5 s采样精密度较高，5 s采样测量时间较长，耗费物料较多，切两者测量值在误差之内，因此样品采样开始时间设置为2s。

（8）样品采样持续时间。

①一般样品的测量，我们分别对样品采样时间设置为0 s、2 s、5 s，以LK0701为例进行试验，重复测量。结论：由于激光功率不可避免的随时间漂移，因此采样持续时间越长，激光功率不稳带来的影响越大，我们采样的持续时间设置为2 s。

②宽分布样品的测量：当样品中的最大粒与最小粒之比小于15或（D90-D10）/D50>1.5时，就可以认为样品是宽分布的，宽分布样品如硫酸大观霉素的测量设置为2 s、4 s。我们查阅文献得知，样品的粒度分布越宽测量的重复性越差，为提高宽分布样品的测量重复性，我们可以延长采样持续时间为4s，以提高宽分布样品测量的重复性。

（9）测试次数：将样品测试次数设置为3次，5次，10次，以阿莫西林重粉为例进行试验，结论：3次精密度较低，5次和10次精密度较高，10次测量时间较长，耗费物料较多，切5 s和10 s两者标准偏差相当，因此样品测试次数。根据以上实验情况，建立了利用激光粒度分析仪分析各产品粒度的方法。

（10）准确度验证：根据建立的SOP用QAS200l标准颗粒进行仪器准确度验证。

（11）精密度验证：根据建立的SOP利用阿莫西林重粉粒度进行精密度验证。

本项目建立了激光粒度仪干法测试多种药品粒度的标准操作程序（SOP），并进行了误差分析；对干法分散原理及方法进行了分柝及实验验证；可以用干法指导生产。

（12）方法巩固：以上述方法对样品进行测试，以头孢匹胺钠，LK0701为例对各项参数进行设置。

以如表4参数设置后分别进行了粒度分布检测，D50和遮光比结果。

3 结语

根据以上验证指标，本方法合理、灵敏度高、准确性、精密度好，适于批量样品的测定，可用于这类物质的产品检验及新产品开发研究中生产条件的控制分析。