血管内皮受损、肿瘤坏死因子—α与儿童肥胖症及相关疾病研究进展

吴晓露 高莉莉

【文章编号】1004-7484（2014）06-3550-02

儿童肥胖症是指儿童体内脂肪积蓄过多，体重超过同年龄，同性别儿童的平均体重2个标准差为超重，超过3个标准差为肥胖，或者说超过按计算的平均标准体重加上两个标准差以上时，称为肥胖症。调查显示，两岁以下儿童超重情况为8.1%。大多数情况是女孩肥胖，肥胖率为11.4%，男孩只有5%。2岁至19岁之间，31.8%的人有肥胖症或超重（身高体重指数超过30），6.4%过于肥胖（身高体重指数超过40）。我国近10年来儿童肥胖发病率也显著增高，2006年进行的第三次全国儿童肥胖流行病学研究显示，10年来中国0-6岁儿童肥胖及超重总检出率分别为7.2%和19.8%，接近欧美发达国家水平[1]。儿童肥胖，尤其是青少年肥胖80%将会延续为成人肥胖，因此成年肥胖病人的代谢综合征如高血压、心血管疾病、胰岛素抵抗等在儿童及青少年的发病率及危险大大增加[1-2]，无论是在发达国家还是发展中国家，儿童肥胖以作为公共卫生问题引起重视。目前越来越多的研究更趋向与认为肥胖为一种慢性炎症状态，肥胖相关的代谢综合征的研究逐渐增多，有关心血管方面疾病研究，内皮细胞受损与分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6等的研究也越来越多，本文就内皮细胞损伤、TNF-α与肥胖及相关代谢综合征的关系研究状况稍作总结，为对肥胖所致心血管病及其他代谢相关疾病发病机制的研究带来新的认识及为其提供新的防治策略。

1 血管内皮细胞受损与儿童肥胖

血管内皮细胞（EC）作为血液和组织的屏障，被认为是“第一道防线”，更认为其重要且功能强大的内分泌和旁分泌器官。因其可以调节血管舒缩减少血管通透性、调节血管的抗炎和促炎症作用及维持血液流动及避免出血、抗血栓等。故其功能的正常与完整在防止各种血管性疾病中起着及其重要。大量资料证明，肥胖患者脂肪组织大量累积，脂肪组织随着慢性炎症过程往往表现为脂肪细胞肥大、免疫细胞浸润、血管生成和细胞外间质增生。肥胖儿童已存在动脉粥样硬化前期的血管病理改变，即EC结构与功能损伤[3]，Woo等[4]研究了超重（BMI>23 kg/m2）患儿的内皮功能和颈动脉内膜中层厚度（IMT）变化，发现其IMT明显增加，且内皮功能损伤程度与BMI呈正相关。肥胖者有大量脂肪组织堆积，其分泌的脂肪因子如白介素、CRP、瘦素、脂联素等可以直接或间接的损伤EC，其中白介素-1（IL-I）和白介素-6（IL-6）与血管内皮功能损伤和亚临床炎症有密切的关系[5]。白介素-6（IL-6）通过刺激血管内皮因子的释放促使平滑肌细胞向内膜下迁移，增殖，使血管通透性增加，导致更多的炎性介质释放，促使单核细胞聚集、浸润，参与动脉粥样硬化（AS）的发生发展[6]。Tsigos对15名健康男性外周注射rhIL-6（即模拟了肥胖时血清IL-6水平增加），空腹12h后发现，体内均出现高血脂，高血糖和IR[7]。同时做为CRP的潜在激动剂，CRP对血管有直接的损伤作用，且被认为是血管低度炎症的显著标志物，是动脉粥样硬化发展机制之一[8]。脂联素是新近发现的一种脂肪细胞因子，与肥胖、胰岛素抵抗、低级炎症、内皮损伤和动脉粥样硬化的形成密切相关[9]，通过多种作用抑制血管的炎症反应，具有抗动脉粥样硬化的作用。在糖耐量减低阶段，脂联素水平明显降低，并与中心性肥胖、TG、餐后血糖相关，是反应胰岛素抵抗的一个重要参数。有学者研究发现，肥胖儿童的脂联素水平显著减低，血浆脂联素水平与体重、体脂百分比呈负相关 [10]。进而推测肥胖儿童内皮功能异常与脂联素水平降低有关。瘦素是较早发现的脂肪因子，对控制食欲和调节体重有重要的作用。实验和临床研究发现，瘦素具有血管形成的活性，增加血管内皮细胞的氧化作用，促使内皮细胞钙化以及平滑肌细胞的增殖和迁移。故认为瘦素浓度和血管内皮功能密切相关。在肥胖儿童，血中瘦素水平升高，存在瘦素抵抗，且随体脂百分比的增加呈指数增长[11]。研究发现，瘦素与BMI和脂肪含量成正相关，并且肥胖儿童比瘦的儿童相对较高，在健康或是肥胖儿童、青少年都存在，因此任何脂肪减少的体重减低都与循环瘦素减少有关，这一发现与肥胖人群中存在瘦素抵抗相一致[12]。这些研究均证明儿童肥胖与血管内皮细胞受损密切相关。

综上所述，肥胖致脂肪细胞增大，脂肪组织堆积，所分泌的脂肪因子增多，而这些脂肪因子又通过直接或间接途径损伤血管内皮细胞，同时大量研究表明肥胖儿童已存在着血管内皮的损伤，从而共同作用引起一些肥胖代谢综合征的发生。

2肿瘤坏死因子-α与儿童肥胖

TNF-α主要是由活化的单核-巨噬细胞产生的一种急性和慢性炎症反应中的主要前炎症因子，同时又是与肥胖诱导的代谢性疾病相关的代表脂肪因子，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞均可分泌TNF-α，TNF-α脂肪组织中TNF-α的高表达与心血管疾病的发生密切相关[13]。研究发现，肥胖患者较非肥胖患者脂肪组织TNF-α mRNA表达高2.5倍以上，TNF-α mRNA表达与体质量指数呈正相关，脂肪中TNF-α蛋白质的水平也呈相似性改变。在某些肥胖动物模型是过度表达的，并且通过旁分泌形式作用于脂肪细胞，然后降低骨骼肌中胰岛素效应例[14]。Nishmiura F等[15]研究发现，肥胖患者脂肪细胞能产生大量的具有生物学活性的TNF-α，而在体重减轻后其浓度降低。曹艳丽等[16]研究發现，肥胖组网膜组织脂肪组织中TNF-α蛋白表达高于正常体重组网膜脂肪组织中TNF-α蛋白表达，在皮下脂肪组织中TNF-α蛋白表达， 肥胖组亦明显高于正常体重组。同时其作为肥胖相关胰岛素抵抗的中心介质， 其在脂肪组织中水平的升高， 尤其在网膜脂肪组织中表达的增高， 与胰岛素抵抗、 糖尿病等疾病发生密切相关。TNF-α的表达与脂肪细胞的大小呈明显相关性[17-18]。研究发现肥胖患者脂肪细胞增大， 且脂肪细胞的大小可能与 TNF-α和胰岛素抵抗有关[19]。肥胖时，TNF-α和IL-6的表达和分泌显著升高，且IL-6的分泌受1NF-1的调节。另外，IL-6和TNF-α均可促进脂肪分解和FFA释放，间接损伤内皮细胞。倪世宁等[20]对单纯性肥胖儿童的研究中也得出肥胖组血清TNF-α浓度高于对照组（P=0.01），在TNF-α多因素分析中，TNF-α与BMI、空腹三酰甘油（TC）及HOMA.IR均呈正相关（P<0.05），TNF-α与胰岛素敏感指数呈显著负相关（P<0.01）。

3腫瘤坏死因子-α与血管内皮细胞损伤

TNF-α作为一种炎性因子，不仅对肿瘤细胞有细胞毒，细胞溶解、抑制增殖等作用，还可以影响血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞的生长、分化和功能，它可通过多种途径而致血管内皮细胞损伤，从而引起的炎性反应时动脉粥样硬化发生发展的重要因素。高浓度的肿瘤坏死因子能造成原代培养的人脐静脉内皮细胞大片脱落和形态改变，表明TNF-α对血管内皮细胞具有直接毒性作用[21].同时TNF-α刺激培养的人脐静脉内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白l和白细胞介素8的表达[22].单核细胞趋化蛋白1可加速单核细胞之迁移过程，使之与血管内皮细胞粘附的单核细胞易通过血管内皮细胞问隙迁移至内皮下，转交为巨噬细胞并被激活，吞噬并消化进入动脉内的脂质变成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化性脂质条纹的形成。TNF-α可以导致炎症发生、细胞坏死、新生血管形成，并可促进缩血管因子如内皮素-1的产生，引起血管内皮的损伤，它还可以损害内皮型的一氧化氮合酶（eNOS）mRNA的稳定性，增加诱导性的一氧化氮（iNOS）的表达和合成[23]，导致NO自由基产生，与过氧阴离子相互作用，产生过氧化亚硝酸盐离子，造成血管内皮结构和功能损伤，促进AS病变的发生。

综上所述，血管内皮细胞受损、肿瘤坏死因子-α及IL-6与儿童肥胖之间是相互联系，相互影响的，彼此之间有因果效应，肥胖致脂肪细胞增大，脂肪组织堆积，所分泌的脂肪因子增多，而这些脂肪因子又通过直接或间接途径损伤血管内皮细胞，同时大量研究表明肥胖儿童已存在着血管内皮的损伤，从而共同作用引起一些肥胖代谢综合征的发，TNF-α可通过多种途径损伤血管内皮细胞，血管内皮细胞的损伤又促使白细胞介素1和TNF-α的释放，再次损伤血管内皮细胞，形成恶性循环。

肥胖及其相关代谢综合征已经成为危害人类健康的一大因素，目前越来越多的儿童肥胖患者出现机体一些器官、系统功能性损伤、活动能力及体质下降，这与成人肥胖代谢综合征如冠心病、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗等有一定的关系，故儿童肥胖更是成为世界性的公共卫生问题，应引起重视，及早防治。我们除了在常规的控制饮食及运动减肥两大常规方法的基础上，仍旧一直在探索一些其他更为有效的途径。因此，正如上所述，深入研究血管内皮损伤、各种脂肪炎性因子与肥胖之间的关系及相互之间作用的机制，可以引导我们寻找防治肥胖及肥胖相关代谢综合征等的办法提供了新的研究方向，随着研究的深入将会研制出更多，更新，更好的适合儿童肥胖症的药物，为儿童肥胖及相关疾病的防治提供一种新的手段。

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