Treg细胞与原因不明复发性流产关系的研究进展

杨青 王绍娟

T细胞为异质性群体, 根据其表面分子和功能特点可分为不同亚群。根据活化状态, 可分为初始T细胞(naive T cell)、效应T细胞(effector T cell)和记忆性T细胞(memory T cell)；调节性T细胞(T regulatory cell, Treg)是近年来发现的一群具有免疫抑制功能的细胞亚群, Treg细胞的表面标志除了分子外还有一个特征性的表面标志分子(IL-受体α链), 其他标志主要还有Foxp3、白细胞介素-7受体α链(CD127)等, 其中Treg细胞对于免疫应答中的负调节及免疫耐受中作用的发挥是至关重要的。

复发性流产( recurrent spontaneous abortion, RSA) , 亦称习惯性流产, 主要是与相同性伴侣在妊娠20周前连续有超过2次的自然流产的现象［1］, URSA 80%以上都与免疫因素相关。现代生殖免疫学认为：胚胎和胎儿对母体来说属于半同种异体抗原, 即妊娠相当于同种半异体移植过程［2］, 胚胎孕育早期母体最早且直接接触的部分主要是蜕膜和绒毛膜组织, 此母-胎界面使胎儿与母体之间发生着复杂的对话, 母-胎界面上特有的免疫耐受现在随之产生, 出现了早期妊娠排斥与耐受间的相互平衡, 才能使胎儿成活直至分娩［3］, 研究发现,亚群中Treg细胞与URSA的发生密切相关, 在URSA患者体内检测Treg 细胞数量低于正常早期孕妇。因此, Treg细胞在URSA发生中作用的研究已成为当前的研究热点。本文就Treg细胞与原因不明复发性流产的关系综述如下。

1 Treg细胞分化发育与免疫功能

1.1 分化与发育 1995年Sakaguchi等首次报道Treg细胞,报道指出, 在正常人和小鼠外周血及脾脏组织的CD4+T细胞中存在着持续高表达CD25分子的亚群(主要表现为IL-2α受体链)。根据其来源不同, Treg细胞可主要分为天然性调节性T细胞(natural Treg , 自然性Treg或nTreg)和诱导性调节性T细胞( induced regulatory T cell, iTreg)。nTreg主要由胸腺髓质的T细胞发育产生, 还可通过癌症、细胞移植等途径转化, iTreg往往可用来替代nTreg, 在数量及作用上弥补nTreg的相关缺陷, 维持正常生理及机体的正常平衡。

2 Treg细胞与妊娠耐受

Treg细胞存在免疫无能及免疫抑制的作用特点, 可抑制母体对同种异体移植物胎儿的免疫反应, 并在此过程中发挥重要作用, 利用细胞的调节免疫, 加速耐受的形成和维持妊娠。梅珊珊等［5］研究发现, 适宜水平的Treg细胞对于正常妊娠的维持意义重大。陈书恩等［6］研究还发现,Treg细胞在妊娠早期就出现并发挥作用, 妊娠中期达最高峰, 产后Treg细胞数量会下降, 所以在整个孕期Treg细胞的数量是动态变化的。Miiyara M［7］提出Treg细胞可使蜕膜微环境的免疫耐受状态平衡使得妊娠继续维持。Dimova T［8］检测了正常早孕妇女与非妊娠妇女蜕膜组织和外周血中Creg细胞数量, 发现蜕膜组织中Treg细胞数量比外周血中含量高。

3 Treg细胞与URSA

近年来流行病学报道指出, 较多因素影响下的免疫学异常对于URSA的发病有着重大的作用。近来较多的超过50%的复发性流产的发病原因尚无定论, 使得缺乏有针对性的治疗。Treg细胞对于外周T细胞内环境的稳定, 有着一定的维持作用及功能, 在免疫耐受发生的过程中作用明显［8］, 而妊娠失败可能由其平衡失调所造成。有学者指出［9］,Foxp3的功能或它的表达发生改变与URSA的发生呈显著相关性。TGF-β可介导Foxp3的表达, 促进Treg细胞增殖［10］。资料显示［11,12］, 在RSA小鼠模型研究中, 经阴道给予reg细胞, 可预防小鼠发生RSA。田小燕等［13］通过动物实验研究发现Treg细胞在诱导母胎免疫耐受方面起着重要作用。Winger等［14］实验证实, 早孕期孕妇外周血中 Treg细胞的比例降低可导致继续正常妊娠的几率降低, 由此推断Treg 或许可以作为评估早孕期妇女流产危险性的标志。一些临床实验发现复发性流产主动免疫治疗等方法治疗前后, 外周血Treg 相较于治疗前增多。Yang H［15］研究显示自然流产患者外周血及蜕膜组织中CD25highTreg细胞数量较正常孕妇较少。Mei S等［16］采用流式分析技术, 检测了URSA妇女和正常妊娠妇女外周血和蜕膜中CD25highFTreg 的比例, 结果为前者低于后者。Jin LP等［17］学者表明, Treg细胞通过对Th1/Th2平衡向Th2偏移进行调控, 来介导B细胞增殖及相关的免疫耐受, 促进妊娠的发生。其中过程中的关键细胞因子, 使初始型T细胞向Th2型分化, 保护胚胎的同种异体抗原作用的发挥, 加强母胎的免疫耐受能力生, 从而使妊娠获得成功。杨卉等近年研究发现, 检测非妊娠女性与正常妊娠期母体外周血Treg细胞绝对数, 结果显示正常妊娠期母体外周血中Treg细胞绝对数可增多高达2倍以上。而对比正常妊娠蜕膜与自然流产蜕膜Treg细胞的数量, 自然流产蜕膜中的Treg细胞数量表达, 较正常妊娠蜕膜Treg细胞的数量水平降低明显, 使得妊娠失败。杨小猛等［18］研究认为, IL-10、TGF-β的免疫下调功能可能与妊娠耐受有关, 其含量降低是URSA发生的重要原因。故若在流产治疗中对增殖Treg细胞进行有效的刺激, 可促进母胎免疫耐受作用的诱导加强。可见, Treg细胞可被作为一种生物标记物来用于临床检测［19,20］。

4 小结

综上所述, URSA往往是由于生殖免疫耐受受到影响。Treg细胞即细胞是独特免疫调节功能的T细胞亚群。正常妊娠期母体外周血中Treg细胞绝对数可增多,Treg细胞可调控Th1/Th2平衡向Th2偏移, Treg细胞及细胞因子IL-10、TGF-β体现优势, 可以促使母胎免疫耐受形成,有利于妊娠；Treg细胞及细胞因子IL- 10、TGF-β水平下降, 则不利于妊娠。监测评价妊娠期母体Treg细胞与及其参与免疫应答分泌细胞因子, 对诊断、机制研究、疗效评价都有重要意义, 活化自体Treg细胞用于URSA患者治疗具有潜在实际价值。

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