中药结合高强度聚焦超声治疗腹膜后淋巴转移癌的研究

2014-09-17张书旭闫冰川叶惠贞

现代中西医结合杂志 2014年36期

张涛，张书旭，李涛，闫冰川，周雯，王建，叶惠贞

(广州医科大学附属肿瘤医院，广东广州 510095)

腹腔、盆腔、腹膜后器官的恶性肿瘤易发生腹膜后淋巴结转移，它主要表现为淋巴结肿大、融合，因其位置深且邻近或包埋血管、神经而引起疼痛、阻塞感等症状，进而影响患者的生存状况。腹膜后淋巴结转移癌位置隐蔽，又常与大血管紧密相连，手术无法切除或切除不尽，放疗也常无法准确定位或不能定位；全身静脉化疗药物浓度低、维持时间短，疗效不佳，特别是晚期患者由于体质差，化疗不良反应大，往往也不能坚持，因此手术、放疗和化疗往往不能达到有效治疗目的[1]。高强度聚焦超声(HIFU)是治疗腹膜后淋巴结转移癌有效方法之一，在降阻、减痛、提高生活质量方面具有较好治疗效果。HIFU 为热毁损治疗，由于其治疗后的淋巴结吸收、缩小较为缓慢，日后仍有复发的可能。中药膈下逐瘀汤具有活血祛瘀、行气止痛、破癥消积的作用，应用HIFU 结合中药膈下逐瘀汤治疗腹膜后淋巴结转移癌，以期达到加速肿瘤的灭活和坏死组织的吸收，从而有助于疗效的提高。

1 临床资料

1.1一般资料选择60例腹膜后淋巴结转移癌患者，130 mm≥肿瘤直径≥13 mm，患者年龄18～70岁，生存质量(KPS)评分≥60分。排除一般状况差不能坚持治疗者，合并其他严重疾病不能接受治疗者及依从性差者。原发病变经病理证实，腹膜后淋巴结转移癌经影像学检查确诊。将患者随机分为2组：试验组30例，男14例，女16例；年龄19～68岁；KPS评分60～88分；肿大淋巴结41个；明显疼痛28例，有阻塞感20例。对照组30例，男15例，女15例；年龄18～70岁；KPS评分62～90分；肿大淋巴结39个。明显疼痛28例，有阻塞感21例。2组基线资料均衡(P均>0.05)，组间具有可比性。

1.2治疗方法试验组采用HIFU联合膈下逐瘀汤口服治疗，对照组仅予HIFU治疗。

1.2.1HIFU治疗采用HIFUNIT-9000型超声聚焦治疗设备，由6个自聚焦的超声换能器发射的超声波经再次聚焦后，通过水介质耦合，进入人体肿瘤组织，经过声热转换效应在超声聚焦点产生瞬间高温，短时间使肿瘤组织变性、凝固坏死；治疗时可根据肌瘤部位、大小、血供和对治疗的耐受等情况选择超声换能器的个数以及发射功率的百分比，以确保治疗安全和有效。治疗参数:聚焦超声频率1.0 MHz，焦域大小3 mm×3 mm×8 mm，聚焦超声每次发射治疗时间为200 ms，间隔时间为300～400 ms，每点阵发射10～12次。实时监控，适行勾边，每3 mm做1个切面，从点到线、从线到面、从面到体,完成对整个肌瘤的治疗。每疗程治疗要使超声影像观察到的转移淋巴癌至少覆盖HIFU治疗1次以上。术中心电监护患者的心跳、脉搏、呼吸和血压等生命指征。患者接受治疗均采用仰卧位，治疗前8～12 h禁食。

1.2.2膈下逐瘀汤治疗膈下逐瘀汤方药组成：五灵脂6 g、土鳖虫6 g、当归9 g、川芎6 g、桃仁9 g、大黄6 g、赤芍9 g、延胡索6 g、甘草9 g、香附9 g、枳壳6 g、牡蛎15 g、莪术12 g、黄芪20 g、山楂15 g、白花蛇舌草20 g、半枝莲15 g，每日1剂，水煎服，于HIFU治疗前7 d开始服用，连续服用(30±5)d。

1.3疗效评价标准

1.3.1淋巴结大小的评定治疗后行超声影像检查腹膜后淋巴结转移癌大小的改变。

1.3.2止痛疗效评价疼痛评分采用数字分级法进行评分，0表示无痛，随疼痛增强评分点数增加，10表示最强烈疼痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.3.3阻塞感减轻程度评价分为4个等级进行评价，分别为强烈阻塞感、明显阻塞感、轻微阻塞感和无阻塞感。

1.3.4KPS评分一切正常，无不适或病症评分100分；能进行正常活动，有轻微病症评分90分；勉强可以进行正常活动，有症状和特征评分80分；生活可自理，不能维持正常生活及工作评分70分；有时需要辅助，但大多数时间可自理评分60分；常需要人帮助评分50分；生活不能自理，需特别照顾评分40分；生活严重不能自理评分30分；病重，需住院积极治疗评分20分。

1.4统计学方法用SPSS 17.0统计软件进行相应统计学处理。计数资料比较行2检验，计量资料比较采用t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1腹膜后淋巴转移癌大小的改变超声复查，试验组有21个肿大淋巴结大小无明显改变，占51%(21/41)；有4个肿大淋巴结有增大，较原瘤体直径增大10%～20%，占10%(4/41)；有16个肿大淋巴结略有缩小，较原瘤体直径缩小约10%，占39%(16/41)。对照组超声复查，有21个肿大淋巴结大小无明显改变，占54%(21/39)；有4个肿大淋巴结有增大，较原瘤体直径增大10%～20%，占10%(4/39)；有14个肿大淋巴结略有缩小，较原瘤体直径缩小约10%，占36%(14/39)。2组肿大淋巴结治疗后缩小比率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2患者治疗后疼痛的改变试验组明显疼痛28例患者中，治疗后19例患者疼痛部分缓解、明显减轻，占68%(19/28)，且疼痛评分等级下降至少1个等级；4例患者完全缓解、感觉疼痛消失，占14%(4/28)；3例患者疼痛没有改变,占11%(3/28)；2例疼痛加重，占7%(2/28)；治疗总有效率82%。对照组明显疼痛28例患者中，治疗后17例患者疼痛部分缓解、明显减轻，占61%(17/28)，且疼痛评分等级下降至少1个等级；3例患者完全缓解、感觉疼痛消失，占11%(3/28)；6例患者疼痛没有改变,占21%(6/28)；2例疼痛加重，占7%(2/28)；治疗总有效率71%。2组治疗总有效率对比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3治疗后阻塞感降低程度试验组20例有阻塞感的患者治疗后有16例阻塞感明显降低，降低1个等级以上，治疗有效率80%(16/20)；对照组21例有阻塞感的患者治疗有15例阻塞感明显降低，降低1个等级以上，治疗有效率71%(15/21)。2组间治疗后阻塞感降低程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4治疗前后疼痛评分和KPS评分比较 2组治疗后疼痛评分及KPS评分均显著改善(P均<0.05)，而组间比较差异无统计学意义(P均>0.5)。见表1。

表1 治疗前后2组疼痛和KPS评分分)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.5不良反应 60例患者在治疗过程中均未采用麻醉，治疗过程中治疗部位皮肤有不同程度的刺痛感、超声通道后方椎体有不同程度的酸痛感。2组患者均无皮肤烧伤、脏器穿孔、胰瘘、肿瘤破裂、腹膜炎等并发症，未见骨髓抑制等血液学毒性表现。

3 讨论

HIFU 以超声波为能量源，利用其穿透性和可聚焦性，将体外低能量的超声波聚焦于体内病灶，在焦点处产生瞬间的高温(65～100 ℃)，达到杀灭肿瘤组织的目的[2-3]，无创或微创是其最突出和最富竞争力的特点。HIFU 肿瘤治疗的主要目的是使肿瘤组织产生凝固性坏死，适用于治疗组织器官的实体肿瘤，是肿瘤综合治疗的方法之一，是对传统肿瘤外科手术治疗的有效补充[4]。研究表明，腹膜后淋巴结转移聚焦超声治疗后，患者临床症状缓解，生活质量改善，但远期疗效还有待观察[5-6]。朱婷等[7]报道，HIFU治疗67例消化肿瘤腹膜后淋巴结转移患者，止痛效果良好。陈祥明等[8]报道，治疗后84.8%的患者疼痛症状明显缓解，100%癌组织B超回声都出现不同程度地增强，35.1%的患者淋巴结明显缩小或消失，40.6%无变化，24.3%有不同程度的增大，75.0%的患者治疗后梗阻症状缓解。本组资料显示对照组30例患者，治疗39个肿大淋巴结，超声复查有14个肿大淋巴结较原瘤体直径缩小，占28%；HIFU治疗后瘤体无明显改变或缩小缓慢可能与瘤体凝固坏死后，瘤体内血管破坏、局部血液循环改变有关。对照组有20例患者治疗后疼痛感减轻或消失，总有效率达到71%，且止痛持续时间长。HIFU不仅能降低患者疼痛感，也能有效地降低阻塞感，有15例阻塞感明显降低，治疗有效率71%(15/21)。KPS评分治疗后有明显提高，这表明HIFU治疗腹膜后淋巴结转移癌有效可行。

HIFU治疗为热毁损治疗，肿瘤组织需加热到60 ℃以上才能产生凝固性坏死，目前HIFU技术还不能准确、实时测量靶区温度，靶区温度只能靠估算，疗效靠观察与评估。腹膜后淋巴结转移癌为实质性肿瘤，组织细胞受HIFU 辐射后，其生物效应受焦点声强、组织学生物特性、发射时间、发射方式、组织的散热条件、血循环和无法有效监测靶区温度等多种因素影响，有时难以保证一次治疗将肿瘤全部灭活，往往需要多次治疗才能达到目的；同时治疗后局部血液循环的改变和部分组织碳化，肿瘤只能进行液化坏死、纤维化过程，坏死后不能脱落和完全消失，疗效评估只能用癌瘤细胞被杀死的比率[1]，不能消失的肿瘤可能因为热毁损不彻底成为复发之根，因此在治疗周期中有必要加入其他治疗手段以提高患者的治疗效果。

中医学认为，腹膜后淋巴结转移位居膈下，因肿瘤迁延日久，气血相搏瘀阻于膈下，形成痞块、痛处不移，故选用膈下逐瘀汤加减。膈下逐瘀汤为清代医家王清任的名方，可活血祛瘀、行气止痛、破癥消积，主治膈膜以下及上腹部瘀血、积块。膈下逐瘀汤用于HIFU 治疗中，主要起破积消癥、缓急止痛作用。方中五灵脂甘缓不峻，苦泄温通，擅通利血脉，散瘀止痛；土鳖虫咸寒性缓，能软坚散结，破血逐瘀，二药共为君药。桃仁、赤芍、大黄、牛膝、延胡索、川芎共用以行瘀导滞，破血逐瘀；柴胡疏肝理气，枳实行气导滞，二药一升一降，调达气机之郁滞，以收气行血行之功，上药为臣。牡蛎咸寒软坚散结，莪术、山楂消积化滞，黄芪健脾补气，当归养血柔肝，当归、黄芪相伍又有益气生血之义，白花蛇舌草、半枝莲清热解毒，甘草缓急止痛，上药共用为佐。诸药相伍，气血并治，理气行瘀，破积消癥，肝脾同调，解郁逐瘀，消积导滞。气虚甚者减莪术，加白术、党参；肿胀明显者加茯苓、泽兰、大腹皮；疼痛明显者加重延胡索、莪术用量[9]。膈下逐瘀汤联合环磷酰胺能提高Hca-f 肝癌小鼠免疫功能和抑制间质毛细血管生长，具有抗肿瘤的作用[10]。张宝南[11]将晚期胰腺癌患者分成治疗组(膈下逐瘀汤加减+化疗)与对照组(单纯化疗)，治疗2个周期以上，结果显示治疗组总缓解率与对照组比较无显著性差异，但治疗组生存质量明显提高。季幸姝等[12]认为，膈下逐瘀汤的作用机制可能是其促进了抑癌基因PTEN 蛋白的表达增加，从而阻断肝癌的发生发展。本组资料中，试验组30例患者，共治疗41个肿大淋巴结，超声复查有16个肿大淋巴结缩小，占39%(16/41)；疼痛感减轻或消失总有效率为82%，有15例阻塞感明显降低，治疗有效率80%；KPS评分显著提高。但以上各项数据与对照组相比较均未见统计学意义(P均>0.05),但也能表明膈下逐瘀汤联合HIFU治疗过程中，能够更好地起到减轻患者的临床症状、提高生活质量的作用，这也可能与膈下逐瘀汤活血祛瘀、行气止痛、破癥消积有关。对于治疗后可加速肿瘤体积的缩小与灭活的作用，还需要收集更多病例和更长时间的观察。肿瘤体积的灭活往往需要多次HIFU和其他协同治疗才能达到目的，而真正灭活的肿瘤组织在体内已无毒性，成为抗原有助于提高机体抗肿瘤的免疫功能。

目前治疗肿瘤的常用方法各有特色，综合治疗是治疗肿瘤的重要理念，是提高肿瘤疗效的主要途径和临床研究方向。中医是祖国的瑰宝，在治疗肿瘤方面具有独特的治疗作用。本组资料显示HIFU 与中医相结合治疗腹膜后淋巴结转移癌可起到较好的治疗作用，且符合肿瘤综合治疗的原则，临床可操作性强，同时对提高患者生活质量，增强治疗疾病的信心和勇气，延长生存期有重要帮助。

[参考文献]

[1] 张涛. 高强度超声聚焦治疗腹膜后淋巴结转移癌[J]. 现代仪器与医疗，2013,19(6)：40-43

[2] 熊六林. 高强度聚焦超声(HIFU)治疗肿瘤原理及临床应用现状[J]. 中国医疗器械信息，2009，15(3)：17-21

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[7] 朱婷，鲍杨漪,李娟. 高强度聚焦超声治疗消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移癌67例疗效观察[J]. 实用癌症杂志，2010，25(1)：57-58

[8] 陈祥明,魏林,叶欣. 高强度聚焦超声治疗腹膜后淋巴结转移癌疗效观察[J]. 社区医学杂志，2005，3(11)：22-23

[9] 张涛. 膈下逐瘀汤联合聚焦超声刀在腹膜后淋巴结转移治疗中的应用[J]. 国际中医中药，2011，33(8)：762-763

[10] 任蕊，赵金茹，连媛媛,等. 膈下逐瘀汤联合环磷酰胺对Hca-f肝癌小鼠抗肿瘤作用的实验研究[J]. 吉林中医药，2010，30(3)：257-259

[11] 张宝南. 膈下逐瘀汤对晚期胰腺癌生存质量的影响[J]. 辽宁中医杂志，2008,35(10)：1518-1519