DPP-4抑制剂治疗新诊断Ⅱ型糖尿病的疗效观察

王凯亮，孙治平，韩 旸，李洪梅

(北京市煤炭总医院 职业病科，北京 100028)

Ⅱ型糖尿病发病率逐年上升，成为21世纪主要的健康问题之一[1].糖尿病的死亡人数不断增多，提示现有治疗的不足[2]，胰岛素抵抗，胰岛素分泌功能障碍，胰升糖素分泌增加及B细胞体积减少是糖代谢异常及Ⅱ型糖尿病发生的关键环节. DPP-4在1966年首次在小鼠肝脏匀浆中发现，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，也称CD26.DPP-4主要存在于哺乳动物的脾脏、肝脏、肾脏、肠道、胰腺上皮细胞、内皮细胞及淋巴细胞[3].

DPP-4抑制剂调节葡萄糖水平是通过影响胰腺中的β和α细胞，帮助T2DM患者保护β细胞、改善血糖水平、延缓病程，同时减少体重增加及低血糖发生.磷酸西格列汀(捷诺维)是新型降糖药物DPP-4抑制剂的代表药物，本研究对120例新诊断的T2DM患者分别进行二甲双胍、二甲双胍+捷诺维为期12周的疗效观察，探讨其临床疗效.

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

2013年1月～2014年5月于我院内分泌科住院的新诊断Ⅱ型糖尿病的患者(WHO 1999年诊断标准)120例，男67例，女53例，年龄38～70岁，平均年龄 (53±9)岁，两组患者在性别、年龄、病程方面相比，经统计学处理均无显著性差异(P>0.05)(见表1).

1.2 研究方法

将符合入组条件的患者随机分为两组，对照组患者口服二甲双胍0.5 g/次，3次/日；观察组在服用二甲双胍的前提下，加用DPP-4抑制剂捷诺维(默沙东，每片100 mg)，其中二甲双胍0.5 g/次，3次/日，捷诺维100 mg/日.

1.3 统计学处理

组间率的差异采用x2检验，计量资料用x±S表示，计数资料用阳性例数或率表示，两样本均数间的差异经方差齐性检验后采用两样本t检验，全部数据都使用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析处理.

2 结 果

2.1 两组血糖指标治疗前后的比较

观察组与对照组治疗后HbA1c，2hPG较治疗前均有明显降低(P<0.05)；观察组治疗后HbA1c，2hPG较对照组显著下降(P<0.05)(见表2).

2.2 两组间治疗后的BMI比较

两组治疗后BMI差异无统计学意义(P>0.05)，观察组与对照组在治疗12周后，BMI较基线水平均下降，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表2).

2.3 安全性比较

观察组与对照组均有一例低血糖反应，低血糖发作时测随机血糖两者均>4.3 mmol/L，进食后症状可缓解，提示联合用药并未增加低血糖风险.

表1 一般临床资料的比较(x±S)

P>0.05

表2 治疗前后两组患者各指标的比较(x±S)

*治疗后与对照组比较P<0.05

表3 两组治疗后HbA1C达标率的比较

*与对照组比较P<0.05

3 讨 论

Ⅱ型糖尿病是一种进展性疾病，随着自身胰岛功能进行性衰竭，病程的延长，其中还伴随口服药继发失效的问题，常见原因是胰岛β细胞功能进一步恶化、胰岛素抵抗以及促泌剂相继失效.DPP-4增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，抑制剂能防止DPP-4水解肠促胰岛激素.对于存在高血糖症的T2DM患者，胰高糖素、胰岛素水平发生的上述变化可降低HbA1C并降低FPG和餐后血糖水平[4].

主要终点包括：HbA1c、餐后两小时血糖(2hPG)较基线的变化幅度，24周空腹血糖(FPG)，治疗3 d和7 d的平均血糖.一项共入组206例患者，在美国52个研究点进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，患者接受安慰剂24周或者每日一次西格列汀(100或50 mg，根据肾功能确定给药剂量)研究，主要终6例患者，平均年龄72岁，平均基线HbA1c为7.8%.在第24周时，西格列汀组与安慰剂组相比，HbA1c降低0.7%，2 h时PMG降低61 mg/dL，FPG降低了27 mg/dL，(P均﹤0.001).在治疗第3天，西格列汀治疗的患者与安慰剂相比，平均血糖较基线下降了20.4 mg/dL(P﹤0.001).西格列汀治疗较安慰剂组，根据基线HbA1c水平﹤8.0%(N=132)，≥8.0%～﹤9.0%(N=42)和≥9.0%(N=18)进行亚组分析，其中他们的HbA1c分别降低0.5%、0.9%和1.6%.患者总体不良事件发生率相似，西格列汀组和安慰剂组分别为46.1%和52.9%；分别有6.9%和13.5%的患者报告严重不良反应，但两组均未有低血糖事件发生.本研究显示，西格列汀治疗可以显著并迅速改善年龄≥65岁Ⅱ型糖尿病患者的血糖，并且耐受性良好[5].有人曾报道了一项DM2患者接受为期2年的二甲双胍和西格列汀作为初始联合治疗和单一疗法中的安全性和有效性的研究[6].该研究是54周随机、双盲、析因研究后的50周双盲扩展研究，共104周.针对与二甲双胍，西格列汀初始联合治疗、西格列汀单一疗法和二甲双胍单一疗法[7-8].患者在扩展研究阶段仍接受同样治疗，在54周基础研究阶段接受积极治疗：二甲双胍1 000 mg每天2次(高剂量)，二甲双胍500 mg每天2次(低剂量)以及西格列汀100 mg每天一次.西格列汀50 mg每天两次+二甲双胍1 000 mgBID(高剂量联合疗法)以及西格列汀50 mg每天两次+二甲双胍500 mgBID(低剂量联合疗法)，从第24周开始将患者随机接受安慰剂/二甲双胍治疗的顺序进行调换(在实施盲法的情况下)，在扩展阶段维持高剂量二甲双胍的情况下，从安慰剂到二甲双胍单一疗法(增至1 000 mg每天两次).在第104周时，HbA1c﹤7%的患者为45%(低剂量联合疗法)，60%(高剂量联合疗法)，32%(西格列汀)，28%(低剂量).开始未进行血糖补救治疗而进入扩展研究阶段的患者，在第104周低剂量联合疗法的HbA1c的均数变化为-1.4%，高剂量联合疗法为-1.7%，低剂量的为-1.1%，高剂量的为-1.3%以及西格列丁为-1.2%.西格列汀组胃肠道的不良反应较低，而在二甲双胍单一疗法和联合治疗组基本上是一致的.证明二甲双胍联合西格列汀治疗比二甲双胍或西格列汀单药治疗能够更有效得降低糖化血红蛋白的水平.

综上所述，DPP-4抑制剂与二甲双胍联用治疗新诊断的Ⅱ型糖尿病患者对体重无影响，降糖效果更好，不会增加低血糖风险，下一步研究将针对二甲双胍单独治疗无效的患者进行联合用药观察.

参考文献：

[1] SMYTH S, HERON A. Diabetes and obesity: the twin epidemics [J]. Nat Med, 2005(12): 75-80.

[2] LEAHY J L. Pathngenesis of type 2 diabetes mellitus [J].Archives of Medical Research, 2005, 36(3): 197-209.

[3] 王凯亮, 韩 旸, 李洪梅, 等. DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀的作用机制及临床应用[J].中华临床医师杂志, 2012, 6(17): 5209-5211.

[4] BERGMAN A J, COTE J, MAES A,etal. Siaglipt in (MK-0431), a selective dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor, does not affect the pharmacokinetics of simvastatin in humans [J]. Clin Pharmacol Ther, 2005, 79: 48.

[5] NAUCK M A, MEINNGER G, SHENG D,etal. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: A randomized, double-blind, non-inferiority trial [J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2007, 9(2): 194-205.

[6] BARZILAI N, GUO H, MAHONEY E M,etal. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes:a randomized, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Curr Med Res Opin, 2011, 27(5): 1049-1058.

[7] 王凯亮，张 军，韩 旸，等.Ⅱ型糖尿病患者骨质疏松的发生率及因素分析[J].哈尔滨商业大学学报：自然科学版，2004，30(2)：172-175.

[8] 王凯亮，张 军，韩 旸，等.Ⅱ型糖尿病患者认知功能障碍危险因素分析[J].哈尔滨商业大学学报：自然科学版，2014，30(4)：405-408.