序贯疗法和铋剂四联疗法治疗中国患者幽门螺杆菌感染的M eta分析

张文渊，刘锐锋，李运景，孙晶晶

（1.中山市人民医院临床药学科，广东中山528403；2.中山大学药学院，广东广州510006）

序贯疗法和铋剂四联疗法治疗中国患者幽门螺杆菌感染的M eta分析

张文渊1，2，刘锐锋1，李运景1，孙晶晶1

（1.中山市人民医院临床药学科，广东中山528403；2.中山大学药学院，广东广州510006）

目的系统评价序贯疗法和铋剂四联疗法治疗中国患者幽门螺旋杆菌（Hp）感染的疗效和不良反应。方法利用中英文数据库，查找2种方案治疗中国患者Hp感染患者的随机对照实验（RCT）。根据纳入标准入选研究，提取资料，并使用Jadad量表评价研究质量，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3进行Meta分析。结果纳入14项RCT研究，2003名患者，序贯疗法和铋剂四联疗法的Hp清除率按意向分析（ITT）分别为88.4%（86.4%～90.4%）和88.0%（85.0%～91.1%）［RR＝0.99（0.96，1.03），P＝0.69］，2种疗法Hp根除率方面差异无统计学意义。序贯疗法和铋剂四联疗法的不良反应发生率分别为12.2%（6.1%～14.3%）和9.2%（5.4%～13.0%）［RR＝0.96（0.72，1.28），P＝0.80］，不良反应发生率差异也无统计学意义。结论当前证据表明序贯疗法和铋剂四联方案治疗中国患者Hp感染的有效率和不良反应相当，在中国Hp耐药率低的地区可以作为铋剂四联疗法的有力补充。

序贯疗法；铋剂四联疗法；幽门螺旋杆菌；Meta分析

根除幽门螺旋杆菌（Helicobacter Polori，Hp）对治疗消化性溃疡、Hp阳性慢性胃炎、早期胃肿瘤等疾病有着重要的意义。然而随着细菌耐药率的增加，标准三联疗法的根治率已经下降到不可接受的范围。国际上推出了序贯疗法等一系列新的治疗方案，显示了良好的根除率，但是考虑到我国Hp的耐药情况，2012年第四次全国Hp感染处理共识提出，铋剂四联方案应作为根治中国患者Hp感染的首选方案［1］。然而目前没有研究系统的比较序贯疗法和铋剂四联方案治疗中国Hp感染患者的有效率和不良反应发生率，本文拟针对该问题进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 根据PICO原则，纳入标准如下：确诊Hp感染，此前未接受清除Hp治疗的中国患者，要求患者前4周未服用过质子泵抑制剂（PPI）、H2受体阻滞剂、铋剂和抗生素。患者经过序贯疗法治疗，前4～5 d用PPI＋阿莫西林治疗，后4～5 d用PPI＋克拉霉素＋硝基咪唑或者呋喃唑酮治疗；铋剂四联疗法为铋剂＋PPI＋两种抗生素治疗7～10 d。首要结局考察治疗4周后，意向分析（ITT）Hp的根治率，次要结局考察不良反应发生率。实验设计要求是随机对照实验（RCT）。

1.2 检索策略 中文文献通过检索词“序贯”和“铋”检索CNKI、万方和维普数据库。英文文献以检索词（sequential treatment OR sequential therapy）AND bismuth检索PUBMED、EMBASE和Cochrane，本研究系统的检索了2014年7月22日之前的文献。

1.3 数据分析 文献检索、纳入、评价、数据提取由2位研究者独立完成，结果不一致的地方通过协商解决。检索结果录入ENDNOTE X7人工剔除重复文献，并根据纳入标准选择相关文献。提取纳入文献中根治Hp方案的细节、Hp感染的证实方法以及不良反应等资料。

1.4 风险偏倚评估 研究质量通过改良的Jadad评分量表评分（0～7分），评价文献随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。漏斗图和Egger法评价发表偏倚。

1.5 统计学方法 分析软件使用Cochrane协作网提供的RevMan5.3，对于RevMan不具备的分析模块采用STATA12进行研究。百分率的结果表达为均值（95%CI）。计数资料采用相对危险度（RR）和其95%CI为效应量。首先分析纳入研究的临床异质性，然后采用卡方检验起统计学异质性，P≥0.1时认为研究间具有同质性，效应量用Mantel-Haenszel法的固定效应模型合并；当P＜0.1且I2＞50%认为研究间异质性显著，采用随机效应模型分析。

1.6 敏感性分析 使用剔除单个研究计算合并RR值的方法进行敏感性分析，如果结论变化不大，则提示本次研究的结果较为可靠，如果结论发生变化，则分析引起变异的原因。

2 结果

2.1 搜索结果和纳入研究特征 中文文献经过ENDNOTE去重以后得到95篇相关文献，去除综述、Hp治疗失败补救治疗、研究对象为儿童、回顾性研究、以左氧为基础的序贯治疗，最终入选13篇。英文文献去重以后得到59篇相关研究，排除非中国患者研究和左氧为基础的序贯疗法研究等不相关文献，最终纳入2篇。排除中英文文献中属于同一研究一篇，最终入选14篇文章，总共纳入2003名患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2 Hp清除率 异质性检验P＝0.13，I2＝30%，使用固定效应模型合并统计量，结果显示序贯疗法和铋剂四联疗法的根治率按意向分析（ITT）分别为88.4%（86.4%～90.4%）和88.0%（85.0%～91.1%），序贯疗法的Hp清除率和铋剂四联疗法相比没有显著性差异［RR＝0.99（0.96，1.03），P＝0.69］，森林图见图1。

图1 序贯疗法和铋剂四联疗法ITT有效率森林图Fig.1 Forest plot of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy about Hp eradication rate

2.3 不良反应发生率 12项研究提供了不良反应的例数，常见的不良反应有腹痛、口干、恶心、头晕、腹胀等。异质性检验P＝0.18，I2＝27%，使用固定效应模型合并统计量。序贯疗法和铋剂四联疗法的不良反应发生率分别为12.2%（6.1%～ 14.3%）和9.2%（5.4%～13.0%），序贯疗法的不良反应和铋剂四联疗法相比差异无统计学意义［RR＝0.96（0.72，1.28），P＝ 0.80］，森林图见图2。

图2 序贯疗法和铋剂四联不良反应的森林图Fig.2 Forest plot of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy about adverse reactions

2.4 发表偏倚和敏感性分析 采用Hp根治率指标对纳入研究进行漏斗图（见图3）分析，漏斗图未见明显不对称，且Egger检验P＝0.115＞0.05，认为发表偏倚的风险不高。敏感性分析结果显示本次研究的结果较为可靠。

图3 序贯疗法和铋剂四联方案Hp清除率比较的漏斗图Fig.3 Funnel plot of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy about Hp eradication rate

3 讨论

许多证据表明序贯疗法的Hp清除率优于标准三联疗法，因此国际上推荐使用该方案，但是这些研究多数以欧洲人为研究对象；Meta分析荟萃纳入亚洲人群为主的研究发现，序贯疗法的Hp清除率为81.8%，虽然优于标准三联，但是Hp清除率没有欧洲的研究高［16］。另一方面，同铋剂四联方案相比，Meta分析发现序贯疗法的Hp清除率与之相当［17］，和本研究针对中国患者的研究结论一致。

序贯疗法提高Hp根除率的原因尚不明确，可能是第一阶段使用阿莫西林不仅能杀灭Hp，同时还破坏了Hp的细胞壁，防止克拉霉素流出通道的形成，从而增加了第二阶段的清除率。最新研究显示序贯疗法对于单耐克拉霉素的Hp有很好的杀灭作用，但是对于克拉霉素和甲硝唑均耐药的Hp清除率低［18］。我国Hp对阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率很低，为1%～5%；而对克拉霉素的耐药率为20%～38%，甲硝唑的耐药率高达60%～70%［1］，因此最新的共识认为Hp的耐药性限制了序贯疗法在我国的应用。

我国一项多中心随机研究在北京、上海、广州、武汉纳入了280名患者，8～12周进行随访发现序贯疗法的ITT清除率为72.1%，和标准三联疗法相比没有统计学差异［18］。本研究纳入上海的研究发现序贯疗法的ITT清除率为81.2%，不如铋剂四联理想［6］。而Liu等［2］在香港的研究发现序贯疗法的ITT清除率为89.4%，和铋剂四联疗法疗效相当。本次荟萃分析集中了现有相关研究而增加了检验效能，因而得出序贯疗法治疗中国患者Hp感染的有效率和铋剂四联方案相当的结论。本研究也提示我国的Hp耐药性可能存在地域性差异，从而导致序贯疗法疗效的差异，这也是研究异质性的主要来源。

本次研究显示短期治疗时，序贯疗法和铋剂四联疗法不良反应发生率相当。但是值得注意的是，长期使用铋剂存在潜在风险，可能造成铋性脑病、急性肾衰、骨关节病等问题，我国铋剂属于非处方药，患者可能会因为不了解铋剂的不良反应而长期服用，造成不良后果［19］。

虽然结论支持序贯疗法治疗中国患者Hp感染的效果，但是这一结论尚需大规模的临床实验验证，而且序贯疗法的根除率在中国尚存在区域性差异，应根据当地情况谨慎推广。但是有理由相信，在中国Hp耐药率低的地区序贯疗法可以作为铋剂四联疗法的有力补充，仍然是值得临床重视的一种治疗方案。

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（编校：吴茜）

M eta analysis：sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy in treatment of Chinese patients w ith Helicobacter pylori infection

ZHANGWen-yuan1，2，LIU Rui-feng1，Li Yun-jing1，SUN Jing-jing1

（1.Department of Clinical Medicine，Zhongshan People's Hospital，Zhongshan 528403，China；2.School of Medicine，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510006，China）

ObjectiveTo assess the efficiency and adverse reactions of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy in treatment of Chinese Helicobacter pylori（Hp）infection patients.MethodsUsing Chinese and English database，randomized controlled trials（RCTs）in treatment of Chinese patients with Hp infection were found.Studies matched the inclusion criteria were enrolled，studies quality were evaluated by the Jadad scale.RevMan5.3 was used for meta analysis.ResultsA total of 14 RCTs were enrolled，including 2003 patients.The intention-to-treat（ITT）Hp eradication rate of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy were 88.4%（86.4%～90.4%）and 88.0%（85.0%～91.1%）［RR＝0.99（0.96，1.03），P＝0.69］respectively，showed no significant difference.Adverse reactions of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy were 12.2%（6.1%～14.3%）and 9.2%（5.4%～13.0%）［RR＝0.96（0.72，1.28），P＝0.80］respectively，also showed no significant difference.ConclusionSequential therapy and bismuth containing quadruple therapy has considerable Hp eradication rate and adverse effects.Sequential therapy can be a powerful supplement of bismuth containing quadruple therapy in the low antibiotic resistance area of China.

sequential therapy；bismuth containing quadruple therapy；Helicobacter pylori；Meta analysis

R9

A

1005－1678（2014）09－0121－04

张文渊，男，博士后，研究方向：临床药学，E-mail：zsyylcyx＠163.com。