大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期类风湿性关节炎的疗效观察

徐建红，刘维超

（1.江苏昆山市康复医院，江苏昆山215314；2.云南省中医医院风湿科，云南昆明）

大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期类风湿性关节炎的疗效观察

徐建红1，刘维超2Δ

（1.江苏昆山市康复医院，江苏昆山215314；2.云南省中医医院风湿科，云南昆明）

目的观察大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期类风湿性关节炎的临床疗效。方法采用开放、随机、对照、前瞻性研究方法对收治的470例早期类风湿性关节炎患者进行临床观察。将2010年6月～2013年12月期间选取的470例患者按数字表法随机分为对照组和观察组各235例，对照组给予小剂量激素联合甲氨蝶呤治疗，观察组给予中药大活络胶囊结合小剂量激素联合甲氨蝶呤治疗，24周为1个疗程，1个疗程后对比2组完成率、疗效、安全性及临床症状、体征、实验检查等指标改善情况。结果2组均入组235例，对照组完成率88.51%，观察组完成率91.06%，2组差异无统计学意义；观察组临床控制率43.93%，显著高于对照组的19.71%（P＜0.05）；2组治疗后关节疼痛数、关节压痛评分、肿胀评分、晨僵时间、20m步行时间、疾病活动度评分及红细胞沉降率、类风湿因子、肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1等血清水平均较治疗前显著下降（P＜0.05），观察组上述指标治疗后均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组安全性差异无统计学意义。结论中药大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期RA可抑制炎症反应，加快症状缓解，抑制病情进展，综合疗效较好，无明显不良反应。

类风湿性关节炎；大活络胶囊；醋酸泼尼松；甲氨蝶呤

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的致残性、慢性关节疾病，国内发病率约0.4%，约40%为老年人，其初起可因关节肿胀、游走性疼痛而影响患者工作及生活，治疗不佳者病情逐渐进展，可因关节畸形、僵硬而丧失功能［1］。现代医学治疗RA以多机制、小剂量联合用药缓解临床症状、抑制炎性反应为主要策略［2］，其常用药物包括激素、非甾体抗炎药、抗风湿药等，但仍有部分患者疗效欠佳。本研究旨在观察中药大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期RA的临床疗效，尝试改进治疗方案，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 江苏昆山市康复医院2010年6月～2013年12月期间收治的470例RA患者，采用开放、随机、对照、前瞻性研究方法，按数字表法随机分为对照组和观察组各235例。对照组：男63例，女172例；年龄47～77岁，平均（65.6±5.9）岁；病程1～11年，平均（5.2±2.8）年。观察组：男71例，女164例；年龄46～78岁，平均（65.9±6.1）岁；病程1.5～9年，平均（4.9±2.7）年。2组患者性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义。

1.2 诊断标准 参考中华医学会风湿病学分会2010年发布的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》［3］制定：关节晨僵≥1h，时间≥6周；双侧指间、掌指、腕、肘、膝、踝、跖趾关节等14个关节区出现关节炎性表现≥3个，时间≥6周；指间、掌指、腕等关节区至少1个出现关节炎性表现，时间≥6周；除指间、掌指、跖趾关节外其它关节区关节炎呈对称性发病，时间≥6周；可发现病变关节出现皮下结节；类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性；影像学可发现骨质疏松但无骨质破坏性改变；排除其他关节炎。

1.3 纳入标准与排除标准及脱落标准 符合诊断标准；年龄＜80岁；近期（3个月）内未进行相关治疗；取得本院伦理委员会审核批准及监督；患者同意本研究治疗方案并签署协议书。

排除标准：影像学检查发现骨质性破坏或关节畸形者；疾病活动度（DAS28）＜26分；伴激素、甲氨蝶呤等本研究所用药物禁忌症者；伴其他致关节畸形或影响关节功能的疾病；治疗依从性极差者。

脱落标准：未按时随访（超过预定随访时间48h）、未按研究方案治疗、中止治疗等记为脱落，脱落者不进行疗效评定及相关指标对比，因不良反应中止治疗者计入不良反应统计。

1.4 治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）口服，10mg／次，1次／周；醋酸泼尼松片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020675）口服，5mg／次，1次／天，连续应用8周后停用。观察组给予西药同对照组，加用大活络胶囊（仁和集团江西药都樟树制药有限公司，国药准字Z20093043）口服，3g／次，2次／d。2组均以24周为1个疗程，治疗1个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 完成率：完成率＝（入组例数-脱落例数）／入组例数×100%。

1.5.2 临床症状与体征：关节疼痛数：14个关节区28个关节患者自感疼痛的数目；关节压痛评分［4］：将患病关节压痛分为无、轻、中、重4个量度，分别计为0、1、2、3分，对每个患病关节进行评定，关节压痛评分 ＝总积分／患病关节个数；关节肿胀评分［4］：将患病关节肿胀程度分为无、轻、中、重4个量度，分别计为0、1、2、3分，对每个患病关节进行评定，关节肿胀评分＝总积分／患病关节个数；晨僵时间；20m步行时间：患者平静状态下最快速度走完20m平直道路所用时间；疾病活动度（DAS28）［5］：DAS28＝0.56×压痛关节数＋0.28×肿胀关节数＋0.7×ln（血沉）×1.08＋0.16。

1.5.3 实验室指标：晨起空腹抽取肘静脉测定红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等血清水平。

1.5.4 安全性：治疗前、治疗后第2、4、8、12、24周测定血常规、肝功能、肾功能等常规实验室检查，并结合临床症状，记录出现患者不良反应的种类及例数，出现轻度不良反应者给予对应处理不调整药物剂量，不能缓解或出现严重不良反应者中止治疗计为脱落。

1.6 疗效评价标准 参考美国风湿病学会推荐的ACR标准评定疗效［6］：临床控制：总体病情改善70%；显效：总体病情改善50%；有效：总体病情改善20%；无效：总体病情改善不足20%。总有效率＝（临床控制＋显效＋有效）／总数×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 15.0软件进行统计学分析，正态计量数据用“±s”表示，正态资料组间比较采用t检验，等级资料组间比较采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组完成率对比 2组入组均235例，对照组脱落27例，完成208例，完成率88.51%，观察组脱落21例，完成214例，完成率91.06%，2组完成率差异无统计学意义。

2.2 2组疗效对比 观察组临床控制率43.93%显著高于对照组的19.71%，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 2组疗效对比［n（%）］Tab.1 Comparison of efficacy between two groups［n（%）］

2.3 2组临床症状与体征对比 2组治疗后关节疼痛数、关节压痛评分、肿胀评分、晨僵时间、20 m步行时间、DAS28评分等均较治疗前显著下降（P＜0.05），观察组上述指标治疗后均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 2组临床症状与体征对比Tab.2 Comparison of symptoms and signs between two groups

2.4 2组实验室指标对比 2组治疗后ESR、RF、TNF-α、IL-1等血清水平较治疗前显著下降，观察组上述指标治疗后均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 2组实验室指标对比Tab.3 Comparison of laboratory indexes between two groups

2.5 2组安全性对比 2组导致中止治疗的严重不良反应均为肝功能明显异常、骨髓抑制、咳嗽、呕吐及皮疹，对照组发生率3.83%（9／235），观察组发生率2.98%（7／235），均中止治疗并相应处理后逐渐恢复正常，差异无统计学意义。其他轻度不良反应为恶心、纳差、瘙痒、腹泻等，均持续用药或对应治疗后好转，未中止治疗，对照组发生率11.49%（27／235），观察组发生率10.21%（24／235），差异无统计学意义。

3 讨论

RA发病机制尚未明确，病理可能涉及关节腔滑膜炎症、细胞增生、炎性细胞浸润、肉芽肿形成、软骨及骨组织破坏等多个环节，其目前尚无特效根治措施，易反复发作，长期侵害关节，直至关节间隙消失、功能丧失，因此在病情早期及时干预治疗延缓病情进展对改善患者预后有重要意义［7］。祖国医学认为RA属“痹证”范畴，多因正虚体弱、风寒湿三邪侵袭筋骨、脉络所致。《内经》言：“肾主骨，肝主筋”，“诸风掉眩，皆属于肝，……，诸寒收引，皆属于肾”，《素问》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，“不与风寒湿气合，故不为痹”，指出痹证为病，多因肝肾亏虚不能荣养筋骨，正气不足而风寒湿杂合侵袭，气血凝滞，痰浊瘀阻，脉络不通则痛而发病，故对其治疗，应以祛风除湿止痛为主，而兼以补肝益肾、活血通络［8］。

现代医学治疗RA以甲氨蝶呤等抗风湿药为主，但其起效慢、疗程长，多联合非甾体抗炎药以促进临床症状缓解，但RA好发于老年人，非甾体抗炎药长期应用顾虑颇多，临床耐受性较差。随着研究进展，小剂量激素与抗风湿药联合治疗早期RA受到临床关注：泼尼松等激素可起到桥梁作用，在抗风湿药起效前减轻临床症状，并可调节免疫，抑制炎症反应，增加抗风湿药疗效，尤其可改善放射学转归［9］，但仍有部分患者疗效较差，疾病活动度难以缓解，因此中西医结合是目前RA临床治疗的研究重点之一。笔者针对RA“本虚标实”之病机，依据“急则治其标、缓则治其本”的治疗原则，给予中药大活络胶囊辅助治疗。大活络丸源自明代《经验良方》，由48味中药浓缩而成，方中僵蚕、乌梢蛇、蕲蛇、地龙、全蝎、乌药等虫类、有毒药物药力峻猛，可去浊开凝，通气和血，逐深伏之邪，是治疗RA最常用的增效配伍［10］。红参、熟地、白术、当归、何首乌等可补气养血、滋肝益肾，在益气行血同时可培补正气以防虫类、有毒药物伤及正气。RA患者多病程日久，邪入骨髓，痰瘀、寒湿胶固，正气闭塞，血液凝滞，必须以乳香、没药、麝香、藿香等芳香化湿药及丁香、细辛、肉桂等温里助阳药以透邪外出，行气活血，内外兼顾。痰瘀相搏、正邪交争，可伴有一派热像，故少加黄芩、黄连、大黄等清热祛湿之品，诸药合用，祛风散寒、化湿除痹治标，补气养血、滋肝益肾顾本，切合RA之病机。

现代药理研究认为，红参、当归可清除氧自由基、减轻氧化应激，预防或降低骨组织破坏，提高抗氧化能力及人体免疫力［11-12］；许实波等［13］动物实验研究发现，大活络胶囊（丸）所含有的活血化瘀通络药物可改善实验小鼠微循环障碍，消除肿胀，抑制炎症反应，降低ESR；虫类、有毒药物可通过中枢胆碱能、内源性阿片肽等途径发挥强效镇痛作用，并可调节机体体液免疫及非特异性免疫，起到解热抗炎、消肿止痛之效［14-15］。

本研究数据显示，观察组临床控制率明显高于对照组，关节疼痛数、关节压痛评分、肿胀评分、晨僵时间、20m步行时间、疾病活动度评分等治疗后观察组均低于对照组，提示大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期RA较单纯西药可加快症状缓解，抑制病情进展，综合疗效优异；观察组ESR、RF、TNF-α、IL-1等血清水平较对照组下降更明显，提示大活络胶囊提高早期RA疗效可能与抑制炎症反应有关。2组安全性无明显差异，说明大活络胶囊治疗RA无明显不良反应。

总之，中药大活络胶囊结合小剂量激素合甲氨蝶呤治疗早期RA可抑制炎症反应，加快症状缓解，抑制病情进展，综合疗效优异，无明显不良反应。

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（编校：王俨俨，谭玲）

Efficacy of Dahuoluo capsule combined w ith small dose of hormone and methotrexate on early rheumatoid arthritis

XU Jian-hong1，LIUWei-chao2Δ

（1.Kunshan Rehabilitation Hospital，Kunshan 215314，China；2.Department of Rheumatism，Yunnan Provinical Hospital of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021，China）

ObjectiveTo observe the clinical curative effect of traditional Chinese medicine combined with small dose of hormone and methotrexate in the treatment of early rheumatoid arthritis.Methods470 patientswith early rheumatoid arthritiswere selected in outpatientand inpatient department from June 2010 to December 2013 and observed by an open，randomized，controlled，prospective study method，of which were randomly divided into control group and observation group with 235 cases in each group.The control group were given small dose corticosteroids and methotrexate treatment，observation group were given Chinese medicine Dahuoluo capsule treatment combined with small dose of hormone and methotrexate.The completion rate，curative effect，safety and clinical symptoms，signs，laboratory examination and other indicators to improve the situation were compared between the two groups after 24 weeks of treatment.Results235 cases in each group，completion rate of control group was 88.51%，and the observation group was91.06%，and there was no significant difference between two groups；the clinical control ratewas43.93%in observation group，which was significantly higher than 19.71%in the control group（P＜0.05）；after treatment，joint pain，joint tenderness score，swelling score，morning stiffness 20m walking time，disease activity score and erythrocyte sedimentation rate，rheumatoid factor，tumor necrosis factor alpha，interleukin-1 levels in serum in two groupswere significantly decreased than those before treatment（P＜0.05），the above index in the observation group after treatmentwere significantly lower than those in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）；there was no statistically significant difference in safety between two groups.ConclusionTraditional Chinese medicine combined with small dose of hormone Dahuoluo capsule and methotrexate can inhibit inflammatory reaction，relief the symptoms，inhibit disease progression in the treatment of early RA，which has comprehensive excellent effectswith no obvious toxic side effects.

rheumatoid arthritis；Dahuoluo capsule；prednisone acetate；methotrexate

R453

A

1005－1678（2014）09－0114－04

2013年云南省自然科学基金项目（2013FZ196）

徐建红，男，研究生，研究方向：医疗管理，E-mail：kshoho＠163. com；刘维超，通信作者，女，研究生，住院医师，研究方向：风湿类相关疾病的诊断及治疗，E-mail：liuweichao1314＠126.com。

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