索拉非尼对肝癌患者VEGFR-2和PLGF水平的影响

张宪峰，窦剑，李恒为，李新国，彭永海

（1.河北省衡水市哈励逊国际和平医院肝胆外科，河北衡水053000；2.河北医科大学第三医院肝胆外科，河北石家庄050011；3.南京军区福州总医院肿瘤科，福建福州210000）

索拉非尼对肝癌患者VEGFR-2和PLGF水平的影响

张宪峰1，窦剑2，李恒为1，李新国1，彭永海3

（1.河北省衡水市哈励逊国际和平医院肝胆外科，河北衡水053000；2.河北医科大学第三医院肝胆外科，河北石家庄050011；3.南京军区福州总医院肿瘤科，福建福州210000）

目的探究索拉非尼对肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者血清中血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor-C，VEGFR-2）和胎盘生长因子（placenta growth factor，PLGF）的浓度变化及其临床意义。方法选取哈励逊国际和平医院肝胆外科收治的肝癌患者54例，随机分为2组，每组27例，其中对照组予以常规治疗，实验组在常规治疗的基础上加用索拉非尼400 mg口服，每天2次。4周为1个疗程。观察患者血清中VEGFR-2和PLGF浓度变化。结果治疗后对照组血清中VEGFR-2水平无显著变化，与对照组（8577.4±2358.2）ng／L比较，实验组血清中VEGFR-2水平（6088.4±1875.0）ng／L显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后对照组血清中PLGF水平有小幅度上涨，与对照组（653.2±207.9）pg／mL比较，实验组血清中PLGF水平（475.6±141.2）pg／mL显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后实验组的生存时间（12.5±3.8）个月，显著长于对照组的（7.4±3.3）个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论索拉非尼能够显著改善肝癌患者血清中的VEGFR-2和PLGF水平，延长患者的生存时间，对肝癌患者的临床治疗具有指导意义。

索拉非尼；肝癌；VEGFR-2；PLGF

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）属于常见的肝脏严重病变，肝脏恶性肿瘤分为原发性恶性肿瘤和继发性恶性肿瘤2大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的间叶或上皮组织，前者称为肉瘤，是较为少见的恶性肿瘤；后者称为原发性肝癌，是一种危害极大的高发性恶性肿瘤。继发性肝癌，指非起源于肝脏的恶性肿瘤转移至肝脏，多见于胆、胃、胰腺、肺等器官原发性恶性肿瘤。本病临床表现为肝区剧烈疼痛、腹胀、消瘦，进行性上腹部肿块等，中晚期肝癌常出现黄疸、肝肿大、腹水等体征。肝癌多发于大量饮酒、吸烟以及过度肥胖的患者，故男性发病率约为女性的3倍［1］。据调查统计［2］，肝癌全球癌症发病率居第5位，死亡率居第3位，而在我国其发病率和死亡率均上升至第2位，2008年我国肝癌在全国恶性肿瘤的发病率已经高达14.3%，而死亡率更是达到了19.0%，并有逐年上升趋势。因此许多专家和学者对于攻克恶性肿瘤这一世界医学难题，进行了广泛而深入的研究。研究发现［3］，索拉非尼是一种新型的多激酶抑制剂，它可对细胞外信号转导通路（Raf、MEK、ERK）、丝裂原活性蛋白激酶和血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）等通路抑制从而起到抗肿瘤作用。为了进一步了解其对肝癌患者VEGFR-2和PLGF水平影响，本文进行了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取哈励逊国际和平医院肝胆外科2012年8月～2014年3月收治并确诊为肝癌的患者54例，采用随机数字表法分为2组，实验组27例，其中男性患者20例，女性患者7例，年龄39.3～52.1岁，平均年龄（48.5±6.9）岁；对照组27例，其中男性19例，女性8例，年龄38.9～50.9岁，平均年龄（45.1±2.7）岁。根据巴塞罗那分期［4］（Barcelona clinic liver cancer staging classification，BCLC分期），将患者分成早期肝癌（early stage）患者16例，中期（middle stage）24例，进展期（advanced stage）8例，终末期肝癌患者6例。2组患者年龄、职业等一般资料比较，差异无统计学意义。

1.2 纳入标准 参照2009年版《中国肝癌诊治指南》［5］：HCC诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物（AFP）检测、影像学检查（包括超声显像、CT、MRI和DSA血管造影等）以及病理组织学检查（主要是肝组织活检）；年龄大于18周岁；美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group，ECOG）体力评分为0或1分；肝功能评分≤7分；患者意识清醒，自愿参与本次实验；患者及家属签署知情通知书；本次实验经哈励逊国际和平医院伦理小组全程监督。

1.3 排除标准 参照2009年《中国肝癌诊治指南》［5］有严重的心、肾器质性病变；神志异常；体质显著偏弱者；预计生存时间不足3个月者；孕妇或哺乳期女性；非原发性肝癌；凝血功能异常；深度昏迷；患者及家属不愿参与本次实验。

1.4 治疗方法 对照组参照《中国肝癌诊治指南》［5］，给予常规治疗：静脉注射丝裂霉素（上海新亚药业有限公司，国药准字H31020504）10mg，溶于0.9%氯化钠注射液250 mL，每周1次；静脉滴注奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064297）90mg／m2，溶于0.9%氯化钠注射液250mL，2周1次；静脉滴注氟尿嘧啶（海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051626）0.5 g，溶于0.9%氯化钠注射液500mL，每天1次。实验组在常规治疗的基础上加用索拉非尼（德国Bayer Schering Pharma AG，H20110599）口服400mg，每天2次。持续4周为1个疗程。观察患者血清中VEGFR-2和PLGF浓度变化。注意事项：用药期间，禁食生冷辛辣等刺激性食物，戒烟酒，保持患者情绪稳定。

1.5 血样采集及观察指标检测方法

1.5.1 血样采集：2组患者分别于治疗前和治疗结束后，次日抽取空腹晨血3mL，采用3500 r／min离心机，离心10min，提取上层血清，放置于－67℃保温箱内，备用。

1.5.2 观察指标检测：采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）进行血浆PLGF及血清VEGFR-2的检测。分别采用的试剂盒为：Human PLGF ELISA Kit（RayBiotech，Inc.，USA，ELH-ANG-001）；Human VEGFR-2 ELISA Kit（RayBiotech，Inc.，USA，ELMIL12P40／70-001），并参照说明书操作。

每10天1次对患者或家属进行电话随访，从诊断当日开始记为起始日期，死亡当日为终止日期，记录患者生存时间。

1.6 统计学方法 采用统计学软件SPSS 18.0进行统计学分析，正态计量数据用±s”表示，正态计量资料组间比较采用t检验，样本率的组间比较采用卡方检验分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清中VEGFR-2与PLGF水平比较

治疗前2组VEGFR-2及PLGF水平比较无统计学差异；治疗后对照组血清中VEGFR-2、PLGF水平与治疗前比较无显著变化；实验组血清中VEGFR-2、PLGF水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，实验组治疗后血清中VEGFR-2、PLGF水平显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 2组患者血清中VEGFR-2、PLGF水平比较Tab.1 Comparison of serum VEGFR-2，PLGF levels in patients between two groups

2.2 2组患者平均生存时间比较 治疗后实验组的生存时间为（12.5±3.8）个月，显著增长于对照组的（7.4±3.3）个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

VEGFR-2，又称FLK-1，存在于淋巴及血管内皮处，与VEGFD、VEGF-C结合，调节淋巴管和血管内皮细胞，促进其的生成，还可调节淋巴细胞的迁移，是鉴别肝癌预后的重要指标［6-8］。PLGF，是由合体滋养层细胞合成的一种蛋白，可与酪氨酸酶受体结合，PLGF可调节滋养层细胞和内皮细胞功能，促进血管生成，同样是鉴别肝癌预后的重要指标。索拉非尼是一种新型的多激酶抑制剂，它能同时抑制多种存在于细胞表面和细胞内的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、KIT、FLT-3和血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）。因此索拉非尼具有2方面抗肿瘤效应：其一，它可通过抑制PDGFR和VEGFR而阻断增生血管的生成途径，间接抑制肿瘤细胞的生长；其二，它可以通过抑制RAF／ERK／MEK信号通路，直接抑制肿瘤细胞生长，起到良好的抗肿瘤作用。

本实验中，治疗后对照组血清中VEGFR-2水平无显著变化，与对照组比较，实验组血清中VEGFR-2水平显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。吴晔等［9］对于47例使用索拉非尼减低中晚期肝癌患者血清中血管内皮生长因子受体的实验中，VEGFR-2水平下降显著，与本实验结果基本一致；治疗后对照组血清中PLGF水平有小幅度上涨，与对照组比较，实验组血清中PLGF水平显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。许文等［10］对于77例中晚期肝癌患者服用索拉非尼的基本指标随访调查中，实验组患者血清中PLGF水平普遍有所降低，与本实验结果基本一致；治疗后实验组的生存时间显著增长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。孟庆雯等［11］对于23例患者在联合化疗治疗晚期肝癌患者的实验中，加入索菲拉尼的患者生存时间有了相当的延长，与本实验结果基本一致，进一步证明了本实验结果的准确、科学性。

综上所述，索拉非尼能够显著改善肝癌患者血清中的VEGFR-2和PLGF水平，延长患者的生存时间，对肝癌患者的临床治疗具有指导意义。但本实验研究例数较少，肝癌分级尚不明确，下一步将扩大样本量，进一步证实索拉非尼的临床疗效。

［1］ 李湘竑，钟克波，刘延，等.索拉非尼治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的疗效及安全性分析［J］.南方医科大学学报，2011，31（9）：1608-1610.

［2］ 张岚，任正刚.索拉非尼治疗肝癌常见不良反应及处理的研究进展［J］.中国肿瘤临床，2013，40（20）：1268-1271.

［3］ 杨明，伍靖武.索拉非尼联合阿霉素治疗晚期肝细胞癌［J］.肝胆外科杂志，2011，19（5）：378-380.

［4］LlovetJM，Bru C，Bruix J.Prognosis of hepatocellular carcinoma：The BCLC staging classification［J］.Semin Liver Dis，1999，19（3）：329－338.

［5］ 樊嘉，潘奇，史颖弘，等.美国、亚太和中国肝癌共识比较［J］.临床肝胆病杂志，2011，27（4）：346-347，364.

［6］ 张文涛.索拉非尼口服联合放疗治疗肝癌效果观察［J］.世界最新医学信息文摘（电子版），2014，6（19）：129，135.

［7］ 何泽华，杨幸，陆彩云，等.索拉非尼治疗晚期肝癌的系统评价［J］.医学信息，2013，9（24）：31-33.

［8］ 宋汉歌，吴菲菲，黄睿，等.TACE联合索拉非尼治疗肝细胞肝癌患者不良反应的观察和护理［J］.护士进修杂志，2011，26（6）：521-523.

［9］ 吴晔，丁红娟，姜江，等.索拉非尼治疗晚期肝癌20例不良反应的观察及护理［J］.中国误诊学杂志，2010，10（36）：8999.

［10］许文.索拉非尼对肝细胞癌中免疫细胞作用的实验研究［D］.第三军医大学，2009.

［11］孟庆雯.肝动脉化疗栓塞后VEGFR-2和PLGF浓度变化及对肝癌预后作用的初步探讨［D］.南方医科大学，2013.

（编校：谭玲）

Effect of sorafenib on VEGFR-2 and PLGF levels in patientsw ith hepatocellular carcinoma

ZHANG Xian-feng1，DOU Jian2，LIHeng-li1，LIXin-guo1，PENG Yong-hai3

（1.Department of Hepatobiliary Surgery，Harrison International Peace Hospital，Hengshui053000，China；
2.Department of Hepatobiliary Surgery，The Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China；3.Department of Oncology，Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command，Fuzhou 210000，China）

ObjectiveTo explore effect of sorafenib on serum vascular endothelial growth factor-C（VEGFR-2）and placenta growth factor（PLGF）concentration changes in patientswith hepatocellular carcinoma（HCC）and its clinical significance.Methods54 liver cancer patients selected in Harrison international peace hospital were random ly divided into two groups，27 patients in each group，The control group was treated with conventional therapy.The experimental group was treated with oral sorafenib，400mg twice a day on the basis of conventional treatment.The two groups were treated for four weeks as a course.The serum changesof VEGFR-2 and PLGF concentration of patientswere observed.ResultsThe serum VEGFR-2 levels had no obvious change in the control group after treatment，and the VEGFR-2 levels of experimental group was（6088.4±1875.0）ng／L，which improved more than（8577.4±2358.2）ng／L of control group，and the differencewas statistically significant（P＜0.05）；the serum PLGF levels in the control group after treatment increased slightly，and the PLGF levels of experimental group was（475.6±141.2）pg／mL，which improved more than（653.2±207.9）pg／mL of control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）；the survival time of experimental group after treatmentwas（12.5±3.8）months，which was longer than（7.4±3.3）months of control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionSorafenib could significantly improve serum VEGFR-2 and PLGF levels of liver cancer patients and prolong the survival of patients，which has a guiding significance for clinical treatment of liver cancer patients.

sorafenib；hepatocellular carcinoma；VEGFR-2；PLGF

R735.7

A

1005－1678（2014）09－0081－03

福建省自然科学基金项目（2009J01184）

张宪峰，男，硕士，主治医师，研究方向：肝胆外科，E-mail：pozxfeng＠163.com。