培美曲塞或吉西他滨联合顺铂治疗晚期肺腺癌的对照研究

邓 颖 胡洪林 杨 兰 潘海霞 朱学强

国际多中心临床研究证明了培美曲塞在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)非鳞癌一线治疗中的优势后[1-2]，非小细胞肺癌的治疗进入到个体化治疗时代[3]。我科采用培美曲塞联合顺铂和吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌患者，并进行随机临床对照实验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2009年2月至2012年12月收治的60例EGFR基因无突变晚期肺腺癌患者，随机分为2组。实验组30例，其中男性25例，女性5例，年龄30～69岁，平均51岁；ⅢB 期3例，Ⅳ期27例；对照组30例，其中男性20例，女性10例，年龄34～69岁，平均50.3岁；ⅢB期5例，Ⅳ期25例。2组性别、年龄、分期及病理类型比较差异无显著性意义(P>0.05)。60例患者均无心、肝、肾及造血功能障碍，血常规正常，卡氏评分≥80分。

1.2 治疗方案

实验组(PP组)30例，培美曲塞500 mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂25 mg/m2静脉滴注，第1～3天，每3周为1个化疗周期。对照组(GP组)30例，采用吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注第1天+顺铂25 mg/m2静脉滴注第1～3天，每3周为1个化疗周期。

1.3 疗效评价标准

2组均化疗2个周期后评价疗效。以CT检查结果评价目标病灶近期疗效。采用RECIST实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。不良反应评价采用不良反应常规标准(Common Terminoloy Criteria for Adverse Events v3.0，CTCAE 3.0)。

1.4 统计学方法

采用χ2检验比较2组患者治疗后的近期疗效和不良反应，所有统计处理采用SPSS 13.0软件完成，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者接受治疗情况

每组患者共完成60个疗程的化疗，每例患者平均接受2个疗程化疗，提示初治的2个周期化疗，患者耐受性均不错。

2.2 近期疗效

2组患者化疗2个周期后评价疗效。目标病灶的有效率实验组和对照组分别是30.0%和26.7%，差异无统计学意义(χ2=0.08，P>0.05)；疾病控制率(CR+PR+SD)实验组和对照组分别是66.7%和70.0%，差异无统计学意义(χ2=0.08，P>0.05)。见表1。

表1 化疗2个周期后的近期疗效/例

2.3 不良反应

实验组和对照组Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少发生率分别为 13.3%和40.0%，差异有统计学意义(χ2=5.45，P<0.05)；实验组和对照组Ⅲ-Ⅳ度贫血发生率分别为3.3%、6.7%，差异无统计学意义(χ2=0.00，P>0.05)；实验组和对照组Ⅲ-Ⅳ度血小板下降发生率分别为6.7%、36.7%，差异有统计学意义(χ2=7.95，P<0.01)。肝功损害发生率2组比较，差异无统计学意义(χ2=0.27，P>0.05)；2组肾毒性发生率都很低，差异无统计学意义；恶心呕吐发生率实验组与对照组相近，差异无统计学意义(χ2=0.07，P>0.05)；脱发发生率实验组和对照组分别为10.0%、33.3%，差异有统计学意义(χ2=4.81，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者化疗后不良反应/例

3 讨论

培美曲塞(pemetrexed，Alimta，力比泰)是种多靶点抗代谢的细胞毒药物[4]，与吉西他滨等药物相比不良反应更轻[5]。培美曲塞通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞膜内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酸多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)抑制剂，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的[6]。

一项非劣效性研究在1 745例晚期NSCLC患者(ⅢB期或Ⅳ期，多数为Ⅳ期)中比较了顺铂加吉西他滨与顺铂加培美曲塞的疗效[1]，非鳞状细胞癌患者使用顺铂加培美曲塞方案生存期获改善(12.6个月 vs 10.9个月)；鳞状细胞癌患者使用顺铂加吉西他滨方案生存期获改善(10.8个月 vs 9.4个月)。基于这个实验2011版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南明确将晚期NSCLC的组织学分型作为指导临床治疗方案的第一选择。

本研究中用培美曲塞或吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌，2组有效率相近，但培美曲塞组却大大降低了3/4级血液学毒性，脱发，增强了患者的耐受性。本观察将有效和稳定的患者继续原方案化疗4～6个周期，若仍然肿瘤缓解或稳定，则2组均用培美曲塞维持化疗，继续观察1年生存率，中位生存期，无疾病进展时间等远期指标。

[1] Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabinewith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patiens with advanced-stage NSCLC 〔J〕.Clin Oncol，2008，26(3)：3543-3551.

[2] Wu LJ.Pemetrexed is approved for the treatment of non-sm-all cell lung canceras the first-line drugs〔J〕.Foreign Pharm Antibiot，2008，29(6)：285-286.

[3] Wu SG，Yang CH，Yu CJ，et al.Good response to pemetrexed in patients of lung adenocarcinoma with epidemal growth factor receptor(EGFR)mutations〔J〕.Lung Cancer，2011，72(3)：333-339.

[4] Kulkarni PM，Chen R，Anand T，et al.Efficacy and safety of Pemetrexed in elderly cancer patients：results of an integrated analysis 〔J〕.Crit Rev Oncol Hemato，2008，67(1)：64-70.

[5] 姜 金，李 伦，王小晶，等.培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析〔J〕.中国肺癌杂志，2011，1(14)：43-49.

[6] 黄汉生，杨兰平.培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(5)：497-499.