谷氨酰胺对晚期胃癌患者化疗期间免疫功能及胃肠道反应的影响

王晓青 王大中

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，对已失去手术治疗机会的患者，放疗联合化疗是治疗胃癌的标准方案之一[1]。但同步放化疗常引起较严重的毒副作用，甚至有部分患者无法耐受副作用而退出治疗，影响了疗效和生存率。我科采用谷氨酰胺肠外营养在降低同步放化疗患者不良反应，提高营养状态，改善免疫力方面取得了一定的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2013年3月在我科治疗的晚期胃癌患者为研究对象。入选患者均经病理组织学确诊为胃腺癌，至少有1项影像学检查发现有可测量的病灶，且直径超过10 mm，临床分期为ⅢB～Ⅳ期，未合并严重的心、肝、肺、肾等重要脏器功能衰竭，ECOG评分在0～2 分之间，卡氏评分超过70分，预计生存期超过3个月。按照随机数字法分为观察组(n=25)和对照组(n=26)。观察组男性18例，女性7例，年龄42～70岁，平均(49.2±6.5)岁；临床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期8例；肿瘤位于贲门12例，胃体13例；高～中分化8例，低分化13例，未分化4例；ECOG评分0分2例，1分19例，2分4例。对照组男性19例，女性7例，年龄44～72岁，平均(51.0±7.2)岁；临床分期：ⅢB期19例，Ⅳ期7例；肿瘤位于贲门14例，胃体12例；高～中分化9例，低分化12例，未分化5例；ECOG评分0分2例，1分18例，2分6例。

1.2 治疗方法

2组患者均接受奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)方案化疗，第1天奥沙利铂 85 mg/m2静脉滴注，第1～14天卡培他滨 1 000 mg/m2，口服，2次/天。21 d为1个化疗周期，共接受 6个周期化疗。2组患者均在放化疗前7天给予中心静脉置管肠外营养支持。所有患者研究期间为避免饮食差异造成研究偏倚饮食指导由专人负责，总热量为104.5 kJ·kg-1·d-1，主要由葡萄糖、20%脂肪乳提供，糖脂比例约为 6∶4，总氮量为0.2 g·kg-1·d-1，热氮比约为 522 kJ∶1 g。糖、脂、蛋白质、电解质、维生素等混合后入3 L袋输注。观察组另加入 Ala-Gln 注射液 0.4 g·kg-1·d-1，治疗期间每周复查 1 次血常规，对不良反应给予对症治疗。

1.3 研究方法和评价标准

观察并比较2组患者化疗效果，治疗前后IgG、IgM、IgA水平变化、胃肠道等不良反应发生率，记录2组患者中断治疗情况。分别于化疗前 1 天、肠外营养结束时抽取肘静脉血，根据血清免疫球蛋白 IgA、IgG、IgM水平评价免疫功能。化疗结束2个月后进行影像学检查，根据瘤体大小评估化疗效果。不良反应按照NCI常见不良反应分级标准评估[2]，记录Ⅲ、Ⅳ级严重不良反应发生情况，包括口腔黏膜炎、恶心呕吐、腹痛腹泻、白细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低、手足综合征等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者同步放化疗完成情况的比较

对照组 20例患者完成化疗，6例因副作用难以耐受等原因中断，完成率为 76.9%(20/26)；观察组 24 例患者完成同步放化疗，1例中断，完成率为96.0%(24/25)；观察组治疗完成率显著高于对照组，具有统计学意义(P<0.05)。随访至治疗结束后 2个月，按照影像学检查结果评估，观察组和对照组的CR、PR分别为8.0%(2/25)、40.0%(10/25)和 3.8%(1/26)、30.8%(8/26)，观察组CR、PR稍高于对照组，但组间差异较小，无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者肠外营养期间免疫指标的变化

2组患者肠外营养前IgG、IgM、IgA无显著差异，营养7 d后，观察组和对照组IgG、IgM、IgA均有不同程度的下降，但观察组上述指标高于对照组，具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者化疗前后免疫指标的变化

注：*为与对照组治疗后比较，P<0.05。

2.3 2组患者化疗期间Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率

观察组Ⅲ、Ⅳ级口腔黏膜炎、恶心呕吐、腹痛腹泻发生率显著低于对照组(P<0.05)，而2组白细胞降低、贫血、血小板降低、手足综合征无显著差异(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者化疗期间Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率的比较/例

注：*为与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

晚期胃癌患者本身伴有不同程度的营养不良，加之化疗可影响正常组织和器官的功能，进一步加重了患者营养不良及免疫功能低下的状况。因此，化疗期间营养支持具有重要的临床意义。通过肠外营养(parenteral nutrition，PN)补充各营养要素可在一定程度上缓解营养不良状况。化疗可引起恶心、呕吐、腹泻，甚至胃肠道黏膜出血、脱落、坏死，晚期胃癌患者往往难以耐受而中断治疗[3-4]。本次研究中对照组化疗完成率为 76.9%(20/26)，观察为 96.0%，观察组治疗完成率显著高于对照组，提示肠外营养中添加谷氨酰胺(Glutamine，Gln)可提高患者化疗耐受性，降低化疗中断率。受本次研究样本量较少、且晚期胃癌临床疗效较低等因素的限制，2组患者CR、PR无明显差异，提高患者治疗完成率能否改善晚期胃癌的预后尚需扩大样本量进一步研究论证。

Gln属于非必需氨基酸，体内含量丰富，在营养代谢过程中具有多重作用[5]：①胃肠道黏膜上皮细胞能量代谢物，Gln可促进上皮细胞再生，合成谷胱甘肽(GSH)，维持胃肠道黏膜屏障的完整，避免肠道细菌易位[6]；②作为细胞内氨基酸、碱基、核酸等代谢产物的中间体，在危重症状态下可纠正负氮平衡，提高体内蛋白质水平；③能增加机体免疫功能，增加细胞免疫和体液免疫功能。研究发现创伤、手术、感染等使机体处于应激状态，晚期胃肠道肿瘤患者分解代谢亢进，加之同步放化疗引起的黏膜水肿等原因摄入不足，内源性合成 Gln 无法满足机体需求。Yeh 等[7]发现胃肠道术后患者多因 Gln 缺乏而加重营养不良、免疫功能降低。体外实验及动物实验也证实肿瘤患者体内的Gln代谢处于失衡状态，肝脏、骨骼肌中大量Gln被肿瘤细胞摄取，从而造成胃肠道黏膜完整性、免疫功能受损，进一步发展为恶病质[8]。本研究中2组患者肠外营养前IgG、IgM、IgA无显著差异，同步放化疗期间接受肠外营养7d，虽然观察组和对照组IgG、IgM、IgA均下降，但观察组上述指标高于对照组，提示添加Gln的肠外营养可降低同步放化疗引起的免疫功能受损。

我们对比2组患者治疗期间不良反应，观察组Ⅲ、Ⅳ级口腔黏膜炎、恶心呕吐、腹痛腹泻发生率显著低于对照组，而2组白细胞降低、贫血、血小板降低、手足综合征无显著差异，提示肠外营养添加 Gln对同步放化疗期间引起的胃肠黏膜损伤有修复效果。有学者研究发现添加Gln的肠外营养支持可减轻化疗引起的口腔黏膜炎和迟发性腹泻等并发症[9]。肠外营养补充谷氨酰胺可降低维护肠黏膜结构，维持分泌性免疫球蛋白的水平，提高患者的治疗依从性。本次研究采用的肠外营养支持属于短期应用，体外实验也已证实加强营养并不会加速肿瘤细胞生长[10]，临床使用安全性较高。因此，胃癌晚期患者同步放化疗期间可给予添加谷氨酰胺的肠外营养支持，提高治疗依从性，降低胃肠道反应并提高免疫功能，改善晚期癌症患者的生存质量。

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