血清叶酸、同型半胱氨酸及维生素B12与老年前列腺癌风险的相关性

沈 娜 刘凌云 彭 林 高海翟 黄 晶

(吉林大学第一医院泌尿外科，吉林 长春 130021)

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，多发生于老年人〔1，2〕。目前，国内关于叶酸、同型半胱氨酸(Hcy)及维生素B12(VB12)与前列腺癌关系的研究较少。叶酸、Hcy及VB12对新陈代谢是必不可少的〔3～5〕，并且对DNA甲基化也是至关重要的。DNA甲基化从分子生物学角度揭示了前列腺癌的发生发展，对于前列腺癌的早期诊断、预后评估及其治疗具有重大意义。本研究旨在探讨血清中叶酸、Hcy及VB12与老年前列腺癌风险的相关性。

1 材料与方法

1.1对象及分组 选择2013年10月至2014年5月我院泌尿外科住院前列腺癌患者和前列腺增生患者，均经影像及病理学确诊。对照组为我院体检的健康男性，临床生化指标正常。所有研究对象均排除糖尿病、心脑血管疾病等基础疾病病史，实验分为前列腺癌组、前列腺增生组、对照组各45例。前列腺癌组年龄60～86〔平均(72.44±6.64)〕岁；前列腺增生组年龄63～89岁〔平均(73.96±6.65)〕岁；对照组年龄58～83〔平均(70.98±5.67)〕岁。三组年龄比较无统计学差异(P=0.087)。

1.2血清样本采集与测定 清晨空腹，肘静脉采血，采用3 000 r/min，离心10 min后，取上清置于-20℃冷冻保存备用。

血清叶酸、VB12含量测定采用Beckman Coulter UniCel DXI 800免疫分析仪，试剂由贝克曼库尔特商贸有限公司提供。血清Hcy含量测定采用HITACHI 7600-210全自动生化分析仪，试剂由四川迈克生物科技股份有限公司提供。

2 结 果

2.1三组血清叶酸、Hcy及VB12含量比较 前列腺癌组血清叶酸含量增高，Hcy含量降低(均P<0.01)。三组血清VB12含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组血清叶酸、Hcy及VB12含量比较

2.2三组血清叶酸、Hcy及VB12含量的相关性分析 叶酸与Hcy均呈负相关。见表2。

表2 血清叶酸、Hcy及VB12含量的相关性分析

3 讨 论

本实验结果与挪威一个大型巢式研究〔6〕的结果一致。叶酸是一碳基团的甲基化反应和核苷酸合成的一个重要载体，报道表明叶酸对癌症有双向调节作用，而且对结直肠癌有有害作用〔7〕，但目前对前列腺癌的发病风险仍然处于探讨当中，国内相关报道很少。有研究〔8〕提供了叶酸与增加前列腺癌风险的相关性证据，叶酸介导的一碳代谢途径是DNA合成、修复和甲基化的基础〔9〕。叶酸代谢，特别是DNA甲基化的作用，在癌变中吸引了越来越多的关注。肿瘤组织显示全体DNA低甲基化的一般模式和基因特异性的甲基化〔10〕。维持足够的叶酸营养状态倾向于显示保护作用，但异常甲基化，尤其是特定基因包括肿瘤抑制基因，已涉及了前列腺癌的发展。在前列腺中， 重新甲基化与随之而来的某些基因的沉默，包括肿瘤抑制基因，似乎是在癌症的推动下发展〔11〕。

Hcy是人体内含硫基的非必需氨基酸，主要作为蛋氨酸代谢过程中去甲基化所生成的中间产物之一，体内的Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12为辅酶因子，可发生甲基化，合成蛋氨酸，其必须有叶酸作为甲基的供体。最近相关研究表明，Hcy与恶性肿瘤的发生发展有着重要作用。Hcy作为敏感指标反映叶酸的水平，进而预测肿瘤发生的危险。由于叶酸和Hcy是部分互补的因素，其组合是一碳平衡和叶酸状态的标记。Hultdin 等〔12〕的研究表明，VB12的升高与前列腺癌的风险呈正相关，且与叶酸和Hcy无关，VB12与DNA甲基化的关系的实验已经在大鼠和人类实验中被观察到，这作为引起前列腺癌的过程是值得思考的〔13,14〕。本研究VB12与前列腺癌风险无相关性，这与de Vogel等〔6〕的研究结果一致，经过比较分析，研究群体中最重要的是年龄不同，本研究的对象年龄的中位数72.5岁，Hultdin等〔12〕的研究对象的中位数仅为63.6岁，这应该是导致研究对象中血清中VB12含量不同的可能原因。

另外，基因启动子区域甲基化异常改变基因的表达与肿瘤疾病的发生、发展密切相关。在人类基因组中，CpG的分布不均匀，在基因的某些区段，CpG含量相对较高，相互聚集称之为CpG岛。60%以上的基因启动子含有CpG岛。CpG岛在基因的启动子区域异常甲基化，其灭活表达，可能与前列腺癌的发展极其相关〔12〕。肿瘤相关基因，包括看守基因谷胱甘肽S-转移酶π(GSTP1)，在前列腺癌中最为常见，在良性前列腺疾病中却很少见〔15〕。另外，E-钙黏蛋白，内皮素B，胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅱ，某些类固醇受体基因和肿瘤抑制基因(PTEN/MMAC1和CDKN2)，已经观察到在前列腺癌中甲基化和失活〔11〕。由此可能推测，增加CpG甲基化，抑制抑癌基因的表达，可能发生前列腺癌。

综上所述，本研究对指导正确的饮食习惯、发现增加老年前列腺癌发病的危险因素，用来降低老年前列腺癌发病率具有极重要的指导意义。

4 参考文献

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9徐春华.肺癌患者血清同型半胱氨酸测定的临床意义〔J〕.中国医师杂志，2011;13(4):533-4.

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13Choi SW,Friso S,Ghandour H,etal.Vitamin B-12 deficiency induces anomalies of base substitution and methylation in the DNA of rat colonic epithelium〔J〕.J Nutr,2004;134(4):750-5.

14Al-Ghnaniem R,Peters J,Foresti R,etal.Methylation of estrogen receptor alpha and mutL homolog 1 in normal colonic mucosa:association with folate and vitamin B-12 status in subjects with and without colorectal neoplasia〔J〕.Am J Clin Nutr,2007;86(4):1064-72.

15Ellinger J，Bastian PJ， Jurgan T，etal.CpG island hypermethylation at multiple gene sites in diagnosis and prognosis of prostate cancer〔J〕.Urology，2008;71(1):161-7.