中国人群白细胞介素-1α基因多态性与阿尔茨海默病易感性的关系

熊文伶 孙爱平 李燕春 杨 柳

(重庆市肿瘤研究所感染管理科，重庆 400030)

阿尔茨海默病(AD)是老年人死亡的第三大原因〔1，2〕，病因仍不清楚。研究〔3,4〕发现，炎症机制在AD的发生发展中发挥着重要作用。因此，炎症细胞因子可能是AD发病的重要危险因素。白细胞介素(IL)-1在AD患者的脑内过表达〔5〕。目前，大量研究探讨了IL-1α基因第889位C→T突变(IL-1α C889T)与AD发病风险的相关性，但结果是矛盾的〔6～14〕。本研究搜集了国内有关亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因IL-1α C889T多态性与AD发病风险的病例对照研究进行Meta分析，评价IL-1α C889T在中国人群AD发病中的作用，为进一步认识IL-1α C889T多态性与AD发病的关系提供循证医学资料。

1 材料与方法

1.1数据来源 检索Pubmed、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、 万方科技期刊全文数据库和维普中文科技期刊全文数据库。收集1966年至今公开发表的关于中国人群IL-1α基因多态性和AD易感性的有关文献资料。

1.2纳入标准 ①研究对象为以中国人群为主体的研究；②为探讨IL-1α C889T基因多态性和AD易感性的病例对照研究；③有各种基因型频率的数据；④病例对照研究资料的基因型频率分布满足Hardy-Weinberg平衡；⑤有AD的明确诊断标准(NINCDS-ADRDA〔15〕或CERAD标准〔16〕)。重复文献只选取样本例数大的文献，如例数相同则选取发表时间较晚的文献。

1.3资料提取 所有的数据由两位作者单独的根据设置的纳入标准采用盲法独立进行文献提取，有异议的文献数据通过第3位作者进行判断，并最终达成一致。文献中提取的主要内容包括作者、发表杂志和年份、AD和对照组的数量、等位基因及基因型的分布频率、基因型分型方法等。如同一个研究报告中涉及相同的人群，则每一个人群均以单独的研究入选。 如一组人群的研究以不同的形式或语言发表在不同杂志，则选择其中数据资料最完整的研究纳入。

1.4统计学方法 比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)用于评价IL-1α C889T基因多态性和AD易感性之间的关联强度。Q检验和I2检验评估数据间的异质性。当Q检验P< 0.1且I2> 50%时，采用随机效应模型进行数据合并，反之采用固定效应模型进行数据合并。依次删除一个研究进行敏感性分析，评价Meta分析结果的稳定性。使用漏斗图及Egger检验评价发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 共11篇符合本研究的纳入标准，其中有4篇是同组资料的重复性研究，留取一般资料及数据完整的1篇，另1篇被删除，最后共有9篇被纳入Meta分析〔6～14〕。累计AD病人1 915例，对照1 726例。所有入选病例AD的诊断均按照美国国立神经病及语言障碍脑卒中研究所和AD及相关疾病协会制定的NINCDS-ADRDA标准。基因型分型方法均采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术。入选文献的基因型分布见表1。

2.2异质性检验结果 采用Q检验和I2检验评估9个研究间的异质性。对于等位基因T vs C，各研究之间存在明显异质(I2=57.4%，P=0.016)，采用随机效应模型进行Meta分析，见图1。对于基因型TT vs CC，各研究之间未存在明显的异质性(I2=0%，P=0.834)，采用固定效应模型进行Meta分析，见图2。对于基因型TT+CT vs CC，各研究之间存在明显的异质性(I2=56.5%，P=0.019)，采用随机效应模型进行Meta分析，见图3。对于基因型TT vs CT+ CC，各研究之间未存在明显的异质性(I2=0%，P=0.873)，采用固定效应模型进行Meta分析，见图4。

2.3Meta分析结果 根据异质性检验结果分别应用随机效应模型和固定效应模型合并数据，计算OR值，并绘制森林图。Meta分析结果显示IL-1α C889T基因多态性与中国人群AD发病风险存在明显的相关性，其中T vs C，合并后OR=1.13，95%CI=0.88～1.44；TT vs CC，合并后OR=1.95，95%CI=1.11～13.43；TT+CT vs CC，合并后OR=1.11，95%CI=0.85～1.45；TT vs CT+CC，合并后OR=1.85，95%CI=1.05～3.25。森林图见图1～图4。

表1 纳入文献的基因型分布(n)

图1 IL-1α C889T多态性与AD的易感性Meta分析的森林图(T vs C)

图2 IL-1α C889T多态性与AD的易感性Meta分析的森林图(TT vs CC)

图3 IL-1α C889T多态性与AD的易感性Meta分析的森林图(TT +CT vs CC)

图4 IL-1α C889T多态性与AD的易感性Meta分析的森林图(TT vs CT+CC)

2.4发表偏倚评估 T vs C、TT vs CC、CT+TT vs CC、TT vs CT+CC几种基因模型数据显示漏斗图存在一定的不对称性，Egger线性回归分析偏倚的t值分别为-1.97(P=0.089)、-2.37(P=0.050)、-1.80(P=0.114)、-2.19(P=0.064)。其中TT vs CC基因模型中，P=0.050表明存在发表偏倚，而T vs C、CT+TT vs CC、TT vs CT+CC几种基因模型没有明显的发表偏倚。见图5。

A：T vs.C、B：TT vs.CC、C：TT +CT vs.CC、D：TT vs.CT+CC

3 讨 论

AD作为一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为以进行性记忆和认知功能减退，日常生活能力下降，可伴有不同程度的精神行为障碍。国内外研究显示老年人的AD发病率将逐步增高〔17〕。80岁以上老年人痴呆的患病率可达50%。预计到2050年，全世界AD的发病人数将达到1.068亿。IL-1作为促炎因子，可通过活化 T细胞及B细胞，上调黏附分子的表达，诱导其他前炎症细胞因子和炎症相关蛋白的表达〔18〕。IL-1主要存在于小神经细胞，在AD病人大脑内显著表达。IL-1包括α和β单体，分别位于2号染色体长臂上的两个独立的基因(IL-1α和IL-1β)所编码〔5〕。IL-1α基因在5'端调控区域转录起始点-889位核苷酸易发生C-T突变，导致IL-1α表达水平的改变。因此，IL-1α C889T基因多态性被认为在AD的发病中或许有一定的作用。

目前为止，大量研究已经探讨了IL-1α C889T基因多态性与AD易感性的关系，但研究结果并不一致。因此，有必要对各项独立的研究结果进行定量合并和综合评价，已解决研究结果的不一致性。本研究提示IL-1α C889T基因多态性与AD发病风险存在正相关关系。

本研究发现，在中国人群IL-1α C889T基因多态性与AD易感性相关，原因可能与IL-1α C889T基因多态性促进IL-1α过表达，进而导致β淀粉样蛋白前体增多及增加脑部损伤有关。同时AD 的发生是个多因素、多步骤的过程，涉及基因-基因、基因-环境交互作用等多因素的作用。而IL-1α C889T可通过影响上述因素在AD的发生发展中发挥着作用。

Meta分析中存在各种偏倚，但以发表偏倚最为常见。产生发表偏倚的主要原因可能是与阳性结果的研究易发表，阴性结果的研究不易发表有关。但是本研究仍存在一定的局限性：(1)本文数据均来自已发表文献，未发表文献未能纳入研究。(2)样本量相对较少，虽然将符合标准的文献都纳入了Meta分析，但是由于关于中国人群基因多态性的文献本身较少，可能会降低Meta分析的统计效能。(3)很多因素在AD的发生发展中发挥着重要作用，由于无法获得更详细的资料，如性别、年龄等，这对本次分析可能会产生一定的影响。

综上所述，中国人群IL-1α C889T基因多态性与AD易感性呈正相关。此外，需要进一步的大样本研究，特别是亚组分析来证实本研究的发现。

4 参考文献

1Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K,etal. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease〔J〕. Alzheimers Dement,2007;3(3):186-91.

2Wenk GL. Neuropathologic changes in Alzheimer's disease〔J〕. J Clin Psychiatry,2003;64(9):7-10.

3Johnston H, Boutin H, Allan SM. Assessing the contribution of inflammation in models of Alzheimer's disease〔J〕. Biochem Soc Trans,2011;39(4):886-90.

4Wilcock GK, Ballard CG, Cooper JA,etal. Memantine for agitation/aggression and psychosis in moderately severe to severe Alzheimer's disease:a pooled analysis of 3 studies〔J〕. J Clin Psychiatry,2008;69(3):341-8.

5Shaftel SS, Griffin WS, O'Banion MK. The role of interleukin-1 in neuroinflammation and Alzheimer disease:An evolving perspective〔J〕. J Neuroinflammation,2008;5(1):7.

6Hu JL, Li G, Zhou DX,etal. Genetic analysis of interleukin-1α c(-889)t polymorphism with Alzheimer disease〔J〕. Cell Mol Neurobiol,2009;29(1):81-5.

7Kuo YM, Liao PC, Lin C,etal. Lack of association between interleukin-1alpha polymorphism and Alzheimer disease or vascular dementia〔J〕. Alzheimer Dis Assoc Disord,2003;17(2):94-7.

8Li XQ, Zhang JW, Zhang ZX,etal. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and risk of Alzheimer's disease in Chinese Han population〔J〕. J Neural Transm,2004;111(8):1183-90.

9Tsai SJ, Liu HC, Liu TY,etal. Lack of association between the interleukin-1alpha gene c(-889)t polymorphism and Alzheimer's disease in a Chinese population〔J〕. Neurosci Lett,2003;343(2):93-6.

10Wang HK, Hsu WC, Fung HC,etal. Interleukin-1alpha and -1beta promoter polymorphisms in Taiwanese patients with dementia〔J〕. Dement Geriatr Cogn Disord,2007;24(2):104-10.

11周涌海，张振馨，张俊武，等.中国汉族人群白介素-1α -889C/T多态性与阿尔茨海默病的相关性〔J〕.中国医学科学院学报，2006;28(2):186-90.

12姚晶晶，王 征，陈 岚，等. 白细胞介素1基因型与阿尔茨海默病的相关性研究〔J〕. 中华老年医学杂志,2011;30(7):533-6.

13唐牟尼，张振馨, 韩海英,等. 载脂蛋白e、白细胞介素-1α基因多态性与成都地区阿尔茨海默病的关联分析〔J〕. 中华医学遗传学杂志,2004;21(2):176-8.

14毕 胜，王德生，潘尚哈，等. 白介素-1α基因多态性与阿尔兹海默病及血管性痴呆的关系〔J〕. 中华神经医学杂志,2004;3(4):244-7.

15Dubois B, Feldman HH, Jacova C,etal. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the Nincds-adrdD criteria〔J〕. Lancet Neurol,2007;6(8):734-46.

16Morris JC, Heyman A, Mohs RC,etal. The consortium to establish a registry for Alzheimer's disease (CeraD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease〔J〕. Neurology,1989;39(9):1159-65.

17Blomqvist ME, Reynolds C, Katzov H,etal. Towards compendia of negative genetic association studies:An example for Alzheimer disease〔J〕. Hum Genet,2006;119(1-2):29-37.

18Rothwell NJ, Luheshi GN. Interleukin 1 in the brain:biology, pathology and therapeutic target〔J〕. Trends Neurosci,2000;23(12):618-25.