老年食管癌患者调强放疗同期奈达铂化疗最大耐受剂量

段 伟 康 婷 乔 健 刘宁宁 刘 敏

(延安大学附属医院肿瘤科，陕西 延安 716000)

食管癌同期放化疗被认为是标准治疗。国内虽然也进行了同期放化疗的广泛研究,但化疗的给药方法、药物剂量、周期数差别很大，尚无标准。到目前为止，国内同期放化疗食管癌化疗剂量的递增试验，选择的是传统的氟尿嘧啶+顺铂(5-Fu+DDP)两药。鉴于5-Fu+DDP(FP)方案毒副作用大，老年患者常难以耐受，因此FP方案同步放化疗在老年食管癌患者中并没有得到广泛应用。奈达铂是第二代铂类化合物，消化道及肾脏毒性明显低于顺铂，而且奈达铂单药对晚期食管癌有效率为 51.7%〔1，2〕。本试验为了确定老年患者同步放化疗奈达铂的最大耐受剂量(MTD)，进行剂量递增试验。

1 材料与方法

1.1临床资料 2011年2月至2012年1月我院病理证实的食管鳞癌患者18例，其中男10例，女8例,年龄60～70岁，中位年龄65 岁，卡氏评分(KPS)≥70分。临床分期标准参照高献书等〔3〕提出的CT分期标准：Ⅰ期2例，Ⅱa期7例，Ⅱb期6例，Ⅲ期3例。

1.2入组、排除及退出标准 入组标准：白细胞计数(WBC)≥4.0×109/L，血小板(PLT)≥100×109/L，血红蛋白(HGB)>110 g/L；肝肾功能正常；无食管瘘;未接受过胸部放疗或化疗；无严重并发症；早期或病期能手术而因内科疾病如心脏病、高血压等不能手术或不愿手术者；均知情同意。排除标准：伴有其他部位恶性肿瘤病史；有严重的心肺并发症，有其他严重疾病(如6个月内发生过心肌梗死)；4 w内曾接受过放疗。退出标准：患者要求退出；发生严重不良事件;病情进展；不能按试验计划进行。

1.3放疗设备与药物 德国西门子6MV-X线高能直线加速器，美国医科达CMS三维治疗计划系统；奈达铂(NDP)(10 mg/支)，购自南京东捷药业有限公司。

1.4研究方法 ①放疗：采用调强放射治疗，计划设计根据国际辐射单位和测量委员会(ICRU)50号报告中关于照射靶区的规定，确认大体肿瘤体积(GTV)：为食管原发病灶。以影像学(如食管造影片)显示和(或)内镜(食管镜)所示的肿瘤长度。肿大转移淋巴结为影像学显示的转移淋巴结(GTVnd)。并参照中国医学科学院标准，临床靶体积(CTV)：包括GTV、GTVnd+淋巴引流区，CTV在GTV和GTVnd四周均放0.8～1.0 cm(平面)，上下方向均放3～5 cm，或在有淋巴结肿大转移的CT层面的上下各外放1.5～2.0 cm。同时包括淋巴结转移率较高的相应淋巴引流区域。计划靶体积(PTV)：在CTV基础上各外放0.5 cm。并勾画正常组织肺、脊髓及心脏。物理师根据 PTV、 肺和脊髓的体积直方图(DVH)设计出优化的治疗方案，95%PTV 56～60 Gy/2 Gy/28～30 F。正常组织受量均控制在安全范围之内。②化疗：起始剂量为20 mg/m2，放疗1 d用药,以后每周用药1次,共6次。递增剂量为奈达铂5 mg/m2。每剂量组5例，如无剂量限制毒性(DLT)出现则进入下一剂量组,直到出现DLT，出现DLT的前一剂量即为MTD。如该剂量组有1例出现DLT，同一剂量再做3例，如不出现可升至下一剂量组，反之则停止试验。

1.5MTD的确定 DLT的次一级剂量水平即为MTD。DLT定义为3级或3级以上毒性反应，具体标准为：①血液学毒性：3级WBC或中性粒细胞减少≥7 d；3、4级PLT减少；3、4级HGB减少。②非血液学毒性：3级上消化道反应≥7 d或4级上消化道反应；3级或3级以上的放射性食管炎、放射性肺炎、 肝肾功能损伤。

1.6观察指标和评判标准 ①近期疗效评定采用世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率。②毒副反应观察：按美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)毒性判断标准进行评价。

2 结 果

2.1剂量递增和MTD 从奈达铂20 mg·m-2·w-1开始，放疗第1、8、15、22、29、36天用药，共 6次。当进行到奈达铂30 mg·m-2·w-1时，1例出现了DLT(放疗剂量40 Gy/2 Gy/20 F时)，DLT为Ⅲ度骨髓抑制及Ⅲ度放射性食管炎。随即入组3例，其中2例出现Ⅲ度骨髓抑制(放疗剂量46 Gy/2 Gy/23 F时)。该实验随之终止，未进入下一剂量组。奈达铂25 mg·m-2·w-1为MTD。

2.2不良反应观察 见表1。无恶心、呕吐、肝、肾功能异常。

表1 治疗相关不良反应

2.3有效率 从放疗结束之日起开始随访，随访率为100%，随访8～14(10.2)个月。在放疗结束时和放疗后1、3个月接受胸部CT和胃镜检查以评价疗效，CR 16.7%(3/18)，PR 55.6%(10/18)，SD 11.1% (2/18)，总有效率(CR+PR)72.2%。1例死亡，1例8.2个月后肿瘤远处转移，另1例1.2 年后远处转移伴野内局部复发，其余15例至随访截止日均存活。

3 讨 论

多项研究表明〔4，5〕，食管癌同步放化疗疗效优于单纯放疗。因此，同步放化疗已成为美国、欧洲等国家不能手术食管癌患者的标准治疗方案。FP方案是食管癌同步放化疗的标准方案。然而，老年食管癌患者能否耐受FP方案存在较大争议。奈达铂即顺-二氨基甘醇酸铂，是新一代铂类抗癌药。马剑波等〔6〕研究表明奈达铂每周化疗同步放疗治疗老年食管癌近期疗效较好,骨髓抑制加重,但可耐受。胡伟国等〔7〕研究表明三维适形放射治疗同步奈达铂化疗能明显提高食管癌的近期疗效，且不良反应可耐受。

本研究发现奈达铂同步化疗主要DLT为骨髓抑制和放射性食管炎。与王玉斌等〔8〕的报道结果相似，但本研究有效率偏低，这可能和研究对象为60岁以上老年人有关。且本地为山区，居民营养状况一般，体质一般有关。总之，老年食管癌调强放疗同期奈达铂化疗25 mg·m-2·w-1是安全可行的，且毒副反应可耐受。远期生存率需要进一步随访。

4 参考文献

1Taguchi T，Wakui A，Nabeya K，etal.A phase Ⅱ clinical study of cis-diammine glycolato platinum，254-S，for gastrointestinal cancers.254-S gastrointestinal Cancer Study Group〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，1992；19(4)：483-8.

2Hirata S，Yatsuyanhgi E，Yamazki H，etal.Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by administration of nedaplatin alone〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2000；27(2)：221-6.

3高献书，陈 坤，周志国，等.放射治疗食管癌CT分期的研究〔J〕.河北医科大学学报，2003；24(3)：153-4.

4Kato H，Fukuchi M，Manda R，etal.Efficacy and toxicity of nedaplatin and 5-FU with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas〔J〕.Anticancer Res，2003；23(4)：3493-8.

5Osawa S，Furuta T，Sugimoto K，etal.Prospective study of daily low-dose nedaplatin and continuous 5-fluorouracil infusion combined with radiation for the treatment of esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.BMC Cancer，2009；9:408.

6马剑波，季 斌.奈达铂加同步放射治疗老年食管癌有效性及安全性观察〔J〕.交通医学，2010;24(3)：308-12.

7胡伟国，宋启斌.三维适形放疗同步奈达铂化疗治疗食管癌的近期疗效观察〔J〕.肿瘤防治研究，2009;36(9):781-3.

8王玉斌，徐莹玲，陈文俊，等.食管癌同期放化疗中奈达铂剂量递增临床Ⅰ期试验〔J〕.肿瘤学杂志，2011;17(8)：595-8.