急性心力衰竭大鼠心功能与肝功能的关系

武国东 刘永生 林光柱

(吉林大学第一医院二部心内科，吉林 长春 130031)

急性失代偿期心力衰竭不仅是一种心血管事件，而且会使其他器官功能恶化，导致严重临床后果。研究证实〔1〕由中心静脉压升高引发的肝淤血与肝脏酶学及胆红素的升高、心输出量减少组织灌注不足与肝脏细胞坏死、血清转氨酶升高相关联。心源性缺血性肝炎(休克肝)可能就是急性心衰患者显著低血压随之而来的并发症。心衰越重，肝功能损害越明显。夏邦俊等〔2〕观察随着心功能分级的升高，合并肝功能损害发生率在升高。另一方面，肝脏酶学升高程度与心功能不全患者发病率和死亡率密切相关〔3〕。说明肝脏功能受损程度已经成为心功能不全患者病情发展和死亡的独立危险因子。本研究通过制作大鼠急性心衰模型，观察心功能指标与肝功能指标的关系。

1 资料与方法

1.1实验材料 健康Sprague-Dawley雄性12周龄的大鼠60只，体重250 g左右，由吉林大学实验动物中心提供，合格证号(吉)2003-0001。盐酸异丙肾上腺素(ISO),购自上海禾丰制药有限公司，产品批号:5E20001。

1.2大鼠心衰模型的制备 借鉴文献〔4～6〕方法并给予改进，60只大鼠给予ISO 80 mg/kg，2次/d，第1天， 3 mg/kg,2次/d，第2～10天连续腹腔注射，完成大鼠失代偿期全心衰竭的造模。随机选取造模成功后存活的20只大鼠作为心衰组。选取正常20只健康清洁SD大鼠作为对照组。

1.3大鼠心功能的测定 用戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔注射麻醉固定后，褪去前胸部皮毛，左侧卧位，应用彩色超声(型号ACUSON X150)经心脏彩超检查，测量左心室舒张末期内径(LVEDd)和左心室收缩末期内径(LVESD)，计算左室射血分数(LVEF)。同时测量右心室舒张末期内径(RV),以上各项指标均取5个心动周期的平均值。

1.4大鼠肝功能的测定及右心室收缩末压测定 在大鼠麻醉状态下，仰卧固定于手术台上，备皮、消毒。于大鼠颈部用手术刀切开并用玻璃分针游离出约8 cm的颈外静脉，结扎，剪口，将导管插入并缓慢旋转向近心端推进。经上腔静脉及右心房进入右心室。依据监测仪显示的血压值和压力曲线的波形的移形变化判断导管尖端的位置，一般插入4 cm左右即可进入右心室。待心率稳定一段时间后记录右室收缩末内压(RVSP)。使用美国COBAS MIRA OLAS型全自动生化分析仪，检测血清谷草转氨酶(AST)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)。

2 结 果

2.1两组大鼠心功能及肝功能指标比较 心衰组大鼠LVEF值明显降低，RVDD值明显增大，RVSP值明显升高，AST及γ-GT明显升高(P<0.01)。见表1。

2.2LVEF、RVDD、RVSP与AST和γ-GT的相关性分析 分别以LVEF、RVDD、RVSP为自变量，以AST和γ-GT为因变量绘制散点图，呈正态分布，用Pearson进行相关性分析，计算线性回归方程。LVEF和AST的线性回归方程为Y=436.52-6.89X(r=-0.324，P<0.05)；LVEF和γ-GT线性回归方程为Y=59.28-1.42X(r=-0.363，P<0.05)；LVEF与AST、γ-GT呈负相关关系。RVDD和γ-GT的回归方程为Y=7.2+2.3X(r=0.47，P<0.05)；RVDD与AST的线性回归方程为Y=46.3+21.4X(r=0.22，P<0.05)，RVDD与AST、γ-GT呈正相关关系。RVSP与γ-GT的线性回归方程为Y=11.2+1.57X(r=0.29，P<0.05)；RVSP与γ-GT呈正相关关系。

表1 两组大鼠心功能及肝功能比较±s，n=20)

3 讨 论

ISO为β肾上腺素受体激动剂，通过加强心肌收缩力、增快心率等使心肌耗氧量增加，从而使心肌细胞缺血、缺氧而发生变性、坏死〔6〕。另有研究表明，大剂量ISO可导致心肌细胞凋亡〔7〕。本实验成功建立ISO腹腔注射致急性全心衰竭大鼠模型，为进行下一步试验奠定基础。

心力衰竭可以导致肝功能受损，原因有：①肝灌注减少或严重低氧血症；②肝淤血；③脓毒血症炎性因子作用，TNF-α，IFN，IL-6和IL-4等炎性因子的大量释放对肝细胞产生损伤；④再灌注损伤:心衰时体内生成大量氧自由基，引发膜脂质过氧化反应，使肝线粒体严重受损，诱导肝细胞凋亡或坏死；⑤内质网应激在肝脏损伤中起重要作用，并且肝脏中Caspase-12高表达，针对Caspase-12的调节，可能在肝脏疾病的治疗中发挥重要作用。目前，关于肝功能检测的实验室指标主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等，每一种都代表不同的临床意义。而转氨酶为肝脏损伤较为敏感的标志物，迄今仍被认为是肝功能损害的金标准,其中AST是反映肝细胞线粒体功能、肝细胞坏死的重要指标〔8〕。急性失代偿心衰导致肝细胞缺血缺氧严重损伤时，线粒体大量破坏释放AST，故其升高程度与肝脏受损严重程度相平行，其增高的程度间接反映心力衰竭的严重程度。Deursen等〔9〕观察AST及ALT随心脏指数(CI)的下降而升高，肝功能值升高的程度预示更差的血流动力状态。对于急性心衰，心功能与肝功能二者之间关系更密切，急性失代偿期心衰大鼠AST水平与LVEF值，呈负相关关系与RV呈正相关关系。

γ-GT主要来源于肝脏，是肝细胞线粒体和微粒体损伤的敏感指标。最近的临床分析表明有62%的心力衰竭患者存在γ-GT异常〔10〕。Deursen等〔9〕观察γ-GT与中心静脉压(CVP)呈正相关。

Biegus等〔11〕的临床研究表明，合并AST和ALT明显增高的心衰患者与肝功能正常的心衰患者相比较，180 d死亡率明显增高。在临床实践中，随着充血性心力衰竭的改善，肝功能指标也迅速改善。间接证实二者之间相关联。本研究进一步证实肝功能指标与心功能指标有相关性，说明心衰大鼠肝功能异常反映了更差的血流动力状态及心衰的严重程度。

4 参考文献

1Alicia Alvarez,Debabrata Mukherjee.Liver abnormalities in cardiac diseases and heart failure 〔J〕 Int J Angiol,2011;20(3)：135-42.

2夏邦俊，袁先琢，张祥宝.慢性心力衰竭患者肝功能损伤、肾功能不全发生率及其与心力衰竭严重程度的关系〔J〕 实用医学杂志,2009,25(4): 580-1.

3Allen LA,Michael Felker G,Pocock S,etal.Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (charm) program 〔J〕.Eur J Heart Fail,2009;11(2):170-7.

4李为民，田 颖，孔一慧，等.异丙基肾上腺素致大鼠心力衰竭模型的实验研究〔J〕.哈尔滨医科大学学报，2003;37(5):386-8.

5杨玲玲，张钰哲，吴建新,等.异丙肾上腺素复制大鼠心衰模型及对心功能影响初探〔J〕.医学理论与实践，2012;25(10)：1141-2.

6Teerlink JR,Pfeffer JM,Pfeffer MA,etal.Progressive ventricular remodeling in response to diffuse isoproterenol-induced myocardial necrosis in rats〔J〕.Circ Res,1994;30(75): 105-13.

7孔一慧，李为民，田 颖,等.β3受体激动剂对心力衰竭大鼠β3肾上腺素能受体基因表达及其对细胞凋亡的影响〔J〕.中国危重病急救医学，2004;16(3)：142-7.

8Lee WY, Lee TS,Lee SM,etal.Protective effects of combined ischemic preconditioning and ascorbic acid on mitochondrial injury in hepatic ischemia reperfusion〔J〕.Surg Res,2007;142(1):45-52.

9van Deursen VM，Damman K,Hillege HL,etal.Abnormal liver function in relation to hemodynamic profile in heart failure patients〔J〕.Card Fail,2010;16(1): 84-90.

10Ambrosy AP,Vaduganathan M,Huffman MD,etal.Clinical course and predictive value of liver function tests in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial〔J〕 .Eur J Heart Fail,2012; 14(3): 302-11.

11Biegus J, Zymliński R，Sokolski M,etal.Liver function tests in patients with acute heart failure〔J〕.Pol Arch Med Wewn,2012;122 (10):471-9.