氯吡格雷在急性脑梗死中的抗炎作用

郑丽芳 潘春联 梅元武

(武汉科技大学附属普仁医院神经内科，湖北 武汉 430081)

急性脑梗死(ACI)主要病因为动脉粥样硬化，发病机制是动脉内不稳定斑块破裂、糜烂或出血，继而血小板黏附、活化、聚集，形成不同类型的血栓，随血流进入脑动脉导致一系列的临床症候群。炎症因子参与了斑块的不稳定损伤，促进血小板的激活。目前许多学者正在从事有关炎症因子与不稳定斑块的研究，包括各种相关药物的干预治疗，例如他汀类调脂药、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、抗菌药物等。本研究旨在探讨氯吡格雷在ACI中的抗炎作用。

1 资料和方法

1.1研究人群 2003年11月至2005年3月缺血性脑血管疾病患者106例，短暂性脑缺血发作(TIA)40例，ACI66例，按照入院顺序把ACI组随机、单盲分为A组(氯吡格雷+阿司匹林)和B组(阿司匹林)各33例。诊断标准:符合1994年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的短暂性脑缺血发作(TIA)及ACI的诊断标准。排除标准：排除引起炎症因子升高的其他干扰因素：危及生命的大面积脑梗死、各种急慢性细菌感染、病毒感染、心肌炎、心内膜炎、风湿性心脏病、结缔组织病、肿瘤、肝硬化、肾功能不全、免疫性疾病、急性冠脉综合征等。中断标准：观察过程中出现出血现象需要停止抗栓治疗者；观察过程中出现各种院内感染者；GCS评分8分以下者。

1.2研究设计 用药方案：TIA患者阿司匹林肠溶片100 mg 1次/d；急性脑梗死患者分为两个治疗组：A组：氯吡格雷(商品名：波力维，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，批号：1273)75 mg 1次/d；联合阿司匹林肠溶片100 mg 1次/d。B组：阿司匹林肠溶片100 mg 1次/d。其他用药相同。以上观察疗程为1 w。

1.3观察内容 所有入选病例在入院24 h内抽取空腹静脉血样标本，分别测定高敏C反应蛋白(hs-CRP)、P选择素(PS)、血常规、肝肾功能、尿酸、血糖、血脂等，观察疗程1 w后，急性冠状动脉综合征两组患者复查hs-CRP和PS。

1.4标本采集及检测方法 所有受检者于入院第2日清晨采取空腹静脉血3～5 ml,3 000 r/min离心10 min，分离血清，-20℃冰冻保存，由专人按操作规定严格操作。PS测定：试剂由杭州三叶生物技术公司提供，以酶标多克隆抗体夹心法测定。hs-CRP测定：试剂由英国郎道公司提供，以免疫比浊法检测。

1.5统计学分析 应用SPSS10.0软件进行χ2和t检验。

2 结 果

2.1研究人群基线特征 三组病例的临床基线特征见表1,除了hs-CRP和PS其他的临床特征均无显著差异(P>0.05)，ACI A组和ACI B组的hs-CRP和PS无显著差异(P>0.05)，但是ACI A组和ACI B组hs-CRP和PS水平较TIA组有明显提高(P<0.001)。

表1 三组患者临床基线特征±s)

2.2ACI组药物干预后的分析 ACI A组及B组经过不同程度的抗血小板，同样的抗凝、调脂及抗缺血治疗后，hs-CRP和PS均明显减低(P<0.001)，而A组较B组的降低幅度更大更显著(P<0.001)。见表2。

表2 ACIA组和ACIB组hs-CRP和PS的测定值±s，n=33)

3 讨 论

随着对动脉粥样硬化病理生理机制的深入研究，得知斑块内炎症是引起斑块不稳定的关键因素，斑块破裂、糜烂几乎与炎症并存，在临床不稳定时斑块内炎症总是上调的〔1〕。炎症因子在动脉粥样硬化及其并发症的发生与发展过程中起着重要作用〔2〕。这些炎性标记物包括C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、可溶性细胞内黏附因子(ICAM)。而在所有的炎症与细胞因子中，CRP是预测未来脑血管危险最有力的炎症标记物〔3〕。

CRP是一种非常敏感的炎症和组织损伤标记物，是机体急性相反应蛋白，主要由肝细胞合成，由胞质分裂的IL-6转录控制。新近研究证明，CRP合成尚可在某些局部组织及部位，如动脉粥样斑块中的部分细胞。其他细胞因子如IL-1、TNF-α等亦可刺激CRP表达上调〔4〕。在动脉粥样硬化的致病过程中，CRP与补体复合物和泡沫细胞共同存在沉积于动脉壁内。CRP刺激组织因子生成，启动血凝过程，聚集的CRP还可以激活补体，产生免疫反应，促进动脉粥样硬化的发生发展〔5〕。CRP可刺激单核细胞释放炎症介质如IL-1β、IL-6和TNF-α〔6〕，也可作为炎症介质通过与FcγRII受体结合激活吞噬细胞的功能〔7〕。而且生物体外研究证明，聚集的CRP与低密度及极低密度脂蛋白结合可激活补体，通过巨噬细胞刺激组织因子生成启动血凝过程〔8〕。血清CRP还可调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白转化为泡沫细胞〔9〕。因此CRP是一种与动脉粥样硬化发生与进展密切相关的炎症因子。目前所强调的hs-CRP实质上与CRP是同一物质，只是hs-CRP的检测方法更灵敏，可以区分低水平炎症状态，对于确定脑卒中的危险性很重要。

PS同样是动脉粥样硬化的重要标志物及介导物之一。PS是一种富含半胱氨酸，高度糖化的整合蛋白，它合成并储存在血小板α颗粒和内皮细胞内分泌型Weibel-palade颗粒中，血浆PS主要来源于活化的血小板，可能是血小板PS的脱落部分〔10〕。当血小板或内皮细胞受缺氧和介质刺激时，胞质中分泌的颗粒迅速移行至细胞膜并发生融合，PS于是表达于血小板和内皮细胞表面，成为血小板活化的特征性标志之一〔11〕，继而PS与表达于血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞上PS配体〔12〕结合，介导中性粒细胞-血小板、中性粒细胞-内皮细胞的起始黏附、滚动、聚集及活化并释放炎症递质，参与炎症过程。斑块内炎症细胞的浸润性反应和释放大量的组织活性因子如氧自由基、细胞因子、蛋白酶、血栓素A2等，尤其是弹力蛋白酶和基质金属蛋白酶，使斑块稳定性下降，斑块破裂〔13～15〕。

本研究结果提示ACI的动脉有着严重的急性炎症损害和明显的斑块不稳定，血液中白细胞、血小板、内皮细胞均处于严重活化状态，循环处于高度血栓状态，预示着急性的神经组织受损或坏死以及不良的预后。

其次，本研究证明氯吡格雷除了有强力的特异的抗血小板作用外，还可能有着卓越的抗炎症作用。德国Klinkhardt等〔16〕的研究结果显示，氯吡格雷服用6 d后，由ADP或TRAP激活的血小板表面PS表达明显降低，血小板-白细胞聚合体(PLA)也明显降低。这些研究也证明了氯吡格雷的抗炎作用。但是，氯吡格雷抗炎作用机制目前尚不明确，可能由于其抑制ADP对血小板的活化，抑制血小板及内皮细胞PS的表达，也抑制白细胞与血小板和内皮细胞的结合，从而减少炎性递质及细胞因子的释放。

本研究还存在一定的缺陷。首先，不是采用随机双盲、安慰剂对照的方法，在病例的分组上可能存在着一定程度的主观性。其次，样本含量偏小，ACIA组及B组各33例。若是克服了这两个缺点，将会得到更可靠更令人信服的结论。因此，氯吡格雷的抗炎症作用尚需要更多大规模的临床研究及基础研究来证实。

4 参考文献

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4白书玲，李建军.反应蛋白与动脉粥样硬化〔J〕.中华心血管病杂志，2004；32(8)：765-8.

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16Klinkhardt U,Graff J,Harder S.Clopidogrel,but not abciximab,reduces platelet leukocyte conjugates and P-selectin expression in a human ex vivo in vitro model〔J〕.Clin Pharmacol Ther,2002；71(3):176-85.