高龄糖尿病患者糖尿病肾病的发生因素

张 川 张 明 王媛媛 李海东 王莹莹 赵 欢

(吉林大学第二医院内分泌科，吉林 长春 130041)

微量蛋白尿是糖尿病肾病(DN)出现的早期症状，且无论是1型糖尿病(T1DM)还是2型糖尿病(T2DM)都是终末期肾病(ESRD) 和心血管疾病 (CVD) 的危险因素〔1，2〕。有研究显示，T2DM患者进展为DN的危险因素明显高于T1DM患者〔3～7〕。本文旨在研究平均患病时限达15年左右的糖尿病(DM)患者进展为DN的情况及其危险因素。

1 材料与方法

1.1对象 从1997年至今在吉林大学第二医院内分泌科明确诊断为糖尿病的患者共794例，对这些患者进行了9～17年的随访，其中全部在吉林省内居住且至今仍存活，经过患者主观同意共468例(59%)入组。

1.2糖尿病的分类和基线数据 根据胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱氢酶抗体(GADA)对已诊断为DM的患者进行分析。将入组患者分为T1DM组：①既往临床确诊的T1DM患者(n=339)，②既往临床诊断T2DM或未明确分型的DM，但是GADA和ICA有一种或两种呈阳性(n=89)，总计428例患者；T2DM组：临床明确诊断T2DM的患者以及未明确分型而检测结果显示胰岛细胞抗体阴性的患者(n=40)。排除其他可疑的非DN的肾脏损害，包括血尿、一过性蛋白尿、肾脏穿刺活检异常者6例，最终确诊的入组DN患者70例。连续两次尿常规发现微量蛋白尿的时间设定为DN的发病日期。其中36例(11%)患者DM 17年后继发糖尿病肾病。

1.3统计学方法 采用SPSS11.0软件，根据t检验或方差分析比较组间的差异，对于非正态分布的变量用曼惠特尼检验法，利用COX多危险因素回归分析，可信区间95%。

2 结 果

2.1一般情况 T1DM、T2DM之间起病初期的临床表现包括性别、BMI无明显差异。经过平均17年的随访，有70例患者满足DN的诊断标准，其中T1DM 60例，T2DM例10例(P=0.063)，64例表现为微量蛋白尿，6例表现为大量蛋白尿。从确诊DM到发生DN的平均病程为12(2～18)年。在已经确诊的DN患者中，T1DM和T2DM患者之间无明显统计学差异，T1DM〔13(3～18)〕年，T2DM〔10(2～17)〕年(P=0.26)。老年患者为DM发生DN的主要群体，且多数患者有吸烟史和较高的BMI，且在T1DM组 和T2DM组都有体现。HbA1c在DN和非DN患者中的结果分别为(75±13)和(62±13)mmol/mol (P<0.001)。 DN患者的SBP和DBP仍然偏高。在所有服用降压药的患者中有66%已经发展为DN，而只有11%没有DN(P<0.001)，即服用降压药和DN肾病存在相关性(P<0.001)。见表1。

表1 入组患者一般情况

2.2DM病史17年以上的DN患者致病因素分析 高龄为DM患者进展为DN诊断的绝对独立危险因素(P=0.030)，而高BMI为相对危险因素(P=0.058)。见表2。

2.3早期和晚期发生DN的对比研究(亚组队列分析研究) DM患者病程不足9年的有12/326例(3.7%)出现DN(早期发病)，24/314例(7.6%) 的患者在9～17年之间发生(晚期发病)，而290例(89%)的患者在DM 17年的病史中并未发现DN的迹象。利用COX回归分析，亚组队列分析研究中DM病史在9～17年的DN患者里，高龄、高BMI和高HbA1c是发生DN的独立危险因素。见表3。

表2 临床和血生化特征对于患病17年的DM患者发生DN的COX分析(n=468)

表3 根据发病9年的DM患者的临床和血生化特征推测病史9～17年DM患者发生DN可能性的COX回归分析(n=314)

2.4DM病史17年以上发生DN的预测性分析 逻辑回归分析结果证明高HbA1c(P<0.001)和高血压(P<0.001)与其发生情况有相关性。见表4。

在对T1DM患者进行不同分组分析的过程中，发现结果与以上多因素分析的结果相似。因此，年龄和BMI在DN的发生发展中起着重要作用(分别为HR1.05，95%CI1.01～1.10；HR1.04，95%CI1.00～1.09 1)。而T2DM患者例数过少，无法做进一步的分组分类分析。

表4 DN的临床和血生化危险因素在患病17年过程中的队列分析(n=468)

3 讨 论

本文发现T1DM发生DN的概率低于T2DM，即T2DM患者有着发生DN的高危因素。这个结果与一些国外专家的研究结果相一致〔4～6〕。

T1DM患者出现DN的情况相对较少，这与欧洲一些学者的研究结果一致〔3,8〕。本研究中T2DM发生DN的发生率低于欧洲患者〔7,9〕，考虑存在这些差异是因为环境因素、人种等其他因素与我国患者不同导致。可以肯定的是高龄因素和高BMI是诊断DM并发DN的独立危险因素。高龄因素可以在确诊DM 1年的时间内判断其发生DN的情况和进展情况。

与其他一些学者的研究〔2，10〕结果相似的是本研究也可以证明年龄因素是T1DM 患者发生发展DN的危险因素，同样，在T2DM早期发病的患者中年龄因素也起到了至关重要的作用〔7〕，并且在9年随访过程中，笔者发现糖化血红蛋白血症的高龄患者确诊DM的第1年内的情况与日后发生DN的情况有正相关性。所以，从DM发生初期就严格控制血糖的情况对于DN的控制有很重要的意义。血糖的控制在儿童期出现的DM发生DN和视网膜病变的过程中也存在一定影响〔11〕。

在DM病史达到17年的患者中，合并DN的比例比未合并DN的DM患者有更高的年龄、更高的SBP、DBP、更频繁的吸烟情况、更大的体重，血糖控制效果也更差。有国外学者做的大样本研究也同样证实了如上因素的特殊意义〔12〕。相比患病9年的患者，SBP升高在病史达到17年的患者中更加明显。这一结论也可以说明，在研究中血压升高是作为DN的结果出现，而不是致病原因。然而，值得注意的是许多DM病史较长的患者都长期服用降压药，这使得血压因素对DM发展DN的影响变得不确定。笔者大胆推断，在未来研究血压对于DN发生的影响可以利用一些更精确的检查手段，如24 h动态血压监测等，也许会发现一些更加微观的变化和其内在的联系〔13〕。

近17年病史的DM患者中，90%发生DN的患者有不用程度的视网膜病变，尽管只有10%的患者出现大量蛋白尿，但是有近1/3的患者出现增生型视网膜病变(PDR)，这个研究结果与早年其他学者的研究一致〔14〕。这个发现有着很大的临床指导意义，即没有明确DN表现的患者不排除PDR的可能，而排除视网膜病变的同时却不一定排除DN。

本文的优势在于对DM患者的长期随访和多致病因素的全面分析，以及对于高龄患者的亚组分析。遗憾的是只有58%的随访患者符合入组情况，T2DM的患者也相对较少，但是在T2DM全球化增长的趋势下，T2DM组的研究仍体现出了它的价值，并与其他学者的研究结果相符〔8〕。并且，利用ICA对DM患者进行分型，使得结果更加精确，与国际接轨。在对比分析T1DM和T2DM对DN的影响过程中，另外一个潜在的混淆因素就是T2DM一般在确诊前有较长的隐匿期。本文中，大多数患者发生DN是通过微量蛋白尿确定的，这也是DN具有代表性的表现〔15〕。

4 参考文献

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