瑞芬太尼用于抑制全麻拔管期呛咳反射的EC50值

李淑娟 王路平 边 捷 毕 辉

(吉林大学口腔医院,吉林 长春 130021)

全麻术后拔管期为麻醉的重要时期，呛咳反应为拔管期常见的临床表现，拔管时多种因素都可引发呛咳，如分泌物的刺激、吸痰动作及气管导管的拔除都会对咽部产生兴奋作用，甚至可以引发较长时间的持续性剧烈呛咳，极易诱发机体的应激反应增强，发生不同程度的心血管反应，如短暂而强烈的血压升高、心率加快；同时，拔管期呛咳可使胸内压、眼内压和颅内压升高，通气量下降，降低肺容量，导致肺不张。因此，控制呛咳的发生成为降低拔管期风险的重要方式。理想的情况是既能有效控制吸痰拔管对于机体的刺激，病人又处于呼吸循环的稳定状态，有充分的镇痛，同时不明显延长术后拔管时间，保障病人平稳的渡过拔管期。新型阿片受体激动剂瑞芬太尼不仅可安全用于全身麻醉的诱导及维持，较其他阿片类药更适于保持自主通气下的麻醉镇痛，静脉注射小剂量的瑞芬太尼能有效抑制拔管期反应，降低机体的心血管应激反应，又可避免对循环、呼吸的抑制作用。然而瑞芬太尼存在用药量不易控制的缺点，有效镇痛剂量与呼吸抑制剂量之间缓冲区域较小。本实验拟探讨围拔管期应用瑞芬太尼抑制呛咳反射的最佳浓度。

1 资料和方法

1.1一般资料 选择美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级，择期于全身麻醉下行腮腺肿物摘除手术的患者40例，随机分成对照组和实验组。两组患者年龄、体重指数(BMI)、输液量、手术时间及麻醉时间差异均无显著性意义。见表1。排除标准：(1)哮喘、慢性支气管炎及其他呼吸系统疾病者；(2)有阿片类药物禁忌证、过敏史、长期用药史及酒精滥用史者；(3)有脑外伤或脑手术史者；(4)肥胖者BMI>25 kg/m2。

1.2方法 患者入室，监测心电图(ECG)、血压(BP)、血氧饱和度(SpO2)，呼气未CO2浓度(ETCO2)，开放静脉通路，常规面罩吸氧5 L/min，麻醉诱导采用咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼2～3 μg/kg，顺式阿曲库铵0.1～0.15 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg依次静脉推注后行气管插管。进行控制性机械通气：新鲜氧流量为2 L/min，潮气量8～10 ml/kg，频率12次/min，吸呼比为1∶2，ETCO235～40 mmHg。术中应用北京思路高公司TCI-Ⅲ型注射泵，静脉靶控输注丙泊酚(Astra zeneca公司，意大利)4.0 μg/ml，瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)3.0 ng/ml，术中按需给予顺式阿曲库铵，手术结束刻停用丙泊酚，给予氟比洛芬酯50 mg静脉注射。手术结束后，清理口腔及气道内分泌物，待患者自主呼吸恢复后静脉注射新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗肌松药的残留作用，清除口咽分泌物，不行气管内吸痰，避免诱发呛咳，待患者意识清醒、呼吸频率规则、潮气量>6 ml/kg、吸入纯氧时脉搏SpO2>95%、警觉镇静(OAA/ S)评分达5分给予拔除气管导管。对照组患者手术结束刻停用瑞芬太尼，实验组患者于瑞芬太尼按序贯法靶控输注(TCI)，起始浓度为0.5 ng/ml，血浆靶浓度达到0.5 ng/ml时，如拔管无呛咳，则下一患者采用高一浓度，如有呛咳，下一患者采用低一浓度。瑞芬太尼靶浓度间隔为0.1 ng/ml。吸痰拔管均由同一名麻醉医生操作。拔除气管导管后停止瑞芬太尼的输注。警觉镇静(OAA/S)评分标准：5分：清醒，对正常呼名反应迅速，完全清醒；4 分：对正常呼名反应迟钝；3 分：仅对大声或反复呼唤有反应；2 分：对轻拍或轻推有反应；1 分：对轻拍或轻推无反应。

躁动评分可采用5点分级评估：①睡眠；②清醒，安静；③激惹、哭闹；④无法安慰、不能停止的哭闹；⑤严重躁动，定向障碍。

呛咳程度分级：Ⅰ级，无呛咳，呼吸均匀；Ⅱ级，单次轻微呛咳；Ⅲ级，多次呛咳，持续时间<15 s；Ⅳ级，连续呛咳，持续时间>15 s。Ⅰ、Ⅱ级为呛咳控制满意，Ⅲ、Ⅳ级为控制不佳。

拔管期应用瑞芬太尼的患者观察有无呼吸抑制的情况。呼吸抑制及呼吸暂停标准：VT值低于基础值25%或VT值≤5 ml/kg，SpO2≤90%，PETCO2≥6.7 kPa，呼吸频率(RR)<8次/min；呼吸暂停标准：呼吸停止时间>40 s。

1.3监测 术中基本生命体征监测采用PHILIPS 8004A多功能监护仪。分别记录患者麻醉前，拔管刻及拔管后1、3、5、10 min的HR、BP、SpO2，ETCO2。记录手术时间及麻醉时间。记录停用丙泊酚后患者自主呼吸恢复时间，睁眼时间、拔管时间，拔管时呛咳的情况、躁动、恶心呕吐等例数。

2 结 果

2.1循环系统反应 两组患者拔管刻及拔管后1、3、5、10 min心率、血压均高于入室及手术结束刻(P<0.05)。组间比较，两组间基础值、拔管前及拔管后10 min心率血压差异均无显著性意义(P>0.05)，拔管刻及拔管后1、3、5 min、对照组心率血压明显高于实验组(P<0.05)。见表2，3。

2.2呼吸系统比较 与对照组比较，实验组在拔管后1、3 min SpO2均降低(P<0.05)，但仍在安全范围(P>0.05)。见表3。

2.3术后恢复综合情况 两组患者术后自主呼吸恢复时间、睁眼时间比较无显著性差异(P>0.05)。与对照组比较，实验组拔管时间略有延长，但无明显统计学差异(P>0.05)。见表4。与对照组(18例)比较，实验组拔管刻发生呛咳的例数(9例)明显减少(P<0.01)。围拔管期，对照组发生躁动的例数为4例，实验组为1例，差异有显著意义(P<0.01)。两组患者术后24例随访均无恶心呕吐发生。

2.4实验组瑞芬太尼抑制拔管期呛咳反射的EC50值 实验组的EC50值为0.73 ng/ml，95%CI：0.69～0.78 ng/ml。

表1 两组患者一般情况比较±s，n=20)

表2 两组患者麻醉过程各时点心率和血压比较±s，n=20)

表3 实验两组患者麻醉过程各时点的SpO2比较±s，n=20，%)

表4 两组患者术后恢复综合情况±s，n=20)

3 讨 论

麻醉苏醒拔管期为全麻管理中的重要阶段，麻醉药物的停用、患者由麻醉状态逐渐苏醒、切口的刺激痛等，均会使患者发生一定程度的不适，Gacouin等〔1〕对203例病人拔管期间所经受的疼度进行了视觉模拟评定法(VAS)评分，结果73%的病人经历中度以上的拔管期疼痛。病人对气管导管的耐受性降低，加上疼痛的刺激，易出现躁动不安，该刺激占术后躁动刺激因素的65.77%〔2〕，同时可引起心率增快、血压升高等不良反应，尤其是吸痰、拔管时反应更强烈，全麻拔管期间的心血管副反应会增加心肌氧耗量，诱发心律失常、心肌梗死等并发症〔3〕。而拔除气管导管这一刺激性动作更易引发患者发生强烈的呛咳反应，这一反射是由于刺激作用于咽喉、气管尤其是隆突黏膜、经迷走神经传入冲动引起的，即所谓迷走-迷走反射。尤其对于老年患者及患有高血压或心脏病的患者，应激反应更加强烈。而对于口咽部手术的患者，“无呛咳”麻醉技术也显得尤为重要，行此类手术的患者，由于咽喉部手术操作造成的局部机械损伤、分泌物等刺激在手术结束后一段时间内仍会对咽喉局部产生兴奋作用〔4〕，拔管期的剧烈呛咳可引起咽喉局部水肿及渗血加重，甚至发展至严重喉痉挛。

临床上关于拔管期控制呛咳的用药有不同的报道〔5〕，如静脉注射利多卡因1.5～2 mg/kg，术前肌注右美沙芬等，但不足之处为利多卡因可使患者的拔管时间延长，且静脉注射速度过快或剂量过大时常出现心脏毒性反应，而右美沙芬作为中枢镇咳药，抑制咳嗽反射有可能增加术后肺部并发症，同时其对于拔管所致的心血管反应并无抑制作用。

瑞芬太尼作为一种新型的阿片μ受体激动剂，分布容积小，血脑平衡时间短、起效快，消除速率快，长时间连续输入即时半衰期也仅为3～5 min。与同类阿片药物相比，具有起效快、作用时间短、起效迅速、无蓄积作用、麻醉深度易于控制等优点，其镇痛作用及呼吸抑制作用均呈剂量依赖性〔6〕，随着镇痛作用的加强，引起呼吸抑制的可能也随之加大。这种呼吸抑制的特点为呼吸中枢对CO2的反应性降低，使得平静时PaCO2升高和CO2反应曲线右移，也可影响脑桥和延髓呼吸中枢，延长呼吸周期，表现为RR降低甚至呼吸暂停〔7〕。临床上呼吸抑制在用药5～10 min时最为明显〔8〕，其程度亦与等效剂量的芬太尼相似，但持续时间较短，停药后恢复更快，停止输注后3～5 min自主呼吸恢复。其抑制呛咳的机制为通过结合孤束核及舌咽和迷走神经中的阿片受体而抑制咽喉部刺激，控制机体的应激反应〔9〕。影响咳嗽反射的剂量小于通常的镇痛剂量〔10〕。

研究显示瑞芬太尼最低有效镇痛浓度为(0.5～1.0 ng/ml)，维持自主通气的靶浓度为(0.3～ 0.6 ng/ml)〔11〕。故本研究采用0.5 ng/ml为起始浓度，应用瑞芬太尼靶控输注，从小剂量浓度逐渐调节，使其满足抑制拔管期呛咳反射，保持循环稳定，有充分的镇痛状态的条件，使瑞芬太尼发挥最大效应。

近年来，TCI静脉麻醉给药已得到普遍应用。TCI是静脉给药方法的重要改进，它以药代药力学和药效动力学为基础，通过调节靶或效应室浓度来控制麻醉深度，使静脉麻醉的调节更为准确。由于瑞芬太尼可被血浆和组织中酯酶代谢，具有起效快、清除率高、持续输注半衰期短的药代动力学特点，非常适用于TCI给药〔12〕。瑞芬太尼的t 1/2 keo仅为1～ 2 min，适宜于进行血浆TCI，平衡时间短，这样负荷量较小，可减小循环波动。

本实验结果表明，围拔管期应用小剂量瑞芬太尼可有效抑制心血管反应，降低躁动及呛咳的发生率。

围拔管期应用阿片受体激动剂，其呼吸抑制作用常为我们最担心的问题。随瑞芬太尼剂量增加，会出现RR和MV的减低，SpO2的降低和PETCO2的升高〔13〕。本实验结果表明，围拔管期瑞芬太尼TCI可维持拔管刻血氧在安全范围内，但仍有轻微下降，须引起注意，拔管后应进行严密监测。

4 参考文献

1Gacouin A，Camus C，Le Tulzo Y，etal. Assessment of peri-extubation pain by visual analogue scale in the adult intensive care unit：a prospective observational study〔J〕. Intensive Care Med，2004；30(7)：1340-7.

2倪新莉，涂继善，廖 红.全身麻醉苏星期病人躁动原因调查分析〔J〕.中华麻醉学杂志，2001;17(2)：100.

3Palfreman TM，Wakeling HG. Attenuation of cardiovascular and cough reflexes during extubation〔J〕. Anaesthesia，2002;57(10)：1034-5.

4毕素萍，李文广，张 宏. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征围术期麻醉管理〔J〕. 军医进修学院学报，2004;25(3)：205-6.

5陈晓光，白 洁，孙雪峰，等. 术前肌注右美沙芬对全麻术后拔管时呛咳反应的影响〔J〕.第三军医大学学报，2006;28(21):2189-91.

6Bernards CM，Knowlton SL，Schmidt DF，etal. Respiratory and sleep effects of remifentanil in volunteers with moderate obstructive sleep apnea〔J〕. Anesthesiology，2009;110(1)：41-9.

7刘旭红，沈通桃. 瑞芬太尼复合异丙酚用于小儿气管异物取出术麻醉〔J〕. 实用临床医药杂志，2008;12(3)：73-4.

8王德勇，魏本忠，陈 军，等. 瑞芬太尼复合丙泊酚在输尿管镜钬激光碎石术中的临床应用〔J〕. 实用临床医药杂志，2008;12(8)：44-5.

9吴新民，叶铁虎，岳 云，等. 国产注射用盐酸瑞芬太尼有效性和安全性的评价〔J〕.中华麻醉学杂志，2003；23(4)：245-8.

10Barash PG，Cullen BF，Stoelting RK.临床麻醉学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2004:289.

11Bailey PL，Egan TD，Stanley TH. Intravenous opioid anesthetics. In：Miller RD〔M〕. Anesthesia：Fifth edition，Churchill livingstone，2001:273-6.

12肖 彬，张兴安，陈宇珂，等. 舒芬太尼靶控输注系统的准确性评价〔J〕.实用医学杂志，2007;23(20)：3143-5.

13Hudson PC，Norman AT，Freeman DJ. Remifentanil for fibreoptic intubation：dose considerations〔J〕. Anaesthesia，2009;64(2)：221-3.