力尔凡膀胱灌注预防浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发临床研究

程 文 郭春晓 邢潇潇 王龙信 田 丰 徐 锋 张征宇 位志峰 徐晓峰

膀胱癌是临床常见恶性肿瘤，具有发病率逐步升高的趋势，80%以上的膀胱癌为浅表性膀胱尿路上皮癌，大多数可通过手术切除或经尿道电切术(TURBt)治愈但50%～70%的患者术后会复发[1]。为探索预防复发的有效方法，我们从2004年1月至2009年1月对我院收治的部分浅表性膀胱癌的患者，进行了力尔凡联合顺铂膀胱灌注合并放疗的研究，对其复发情况与免疫状态进行了对应观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本试验入组患者152例，病理活检均为浅表性膀胱尿路上皮癌，其中男性95例，女性57例，男∶女=1.67∶1。年龄28～82岁。膀胱尿路上皮癌G181例、G256例G315例。肿瘤直径0.5～5.5 cm。其中试验组68例，对照组84例，两组患者在性别、年龄、肿瘤分期及肿瘤直径方面无统计学差异。

1.2 治疗方法

152例患者中，采用开放性膀胱部分切除及肿瘤剜除术81例，行经尿道肿瘤切除术71例。术后采用膀胱区域部放疗及膀胱灌注药物化疗。试验组顺铂(DDP)20 mg溶于40 ml生理盐水内、力尔凡20 mg溶于40 ml生理盐水内，直接通过导尿管注入膀胱，每周1次，交替灌注12周，放疗同对照组；对照组：顺铂(DDP)20 mg溶于40 ml生理盐水内，直接通过导尿管注入膀胱，每周1次，灌注12次。注入后，让患者变换体位，使药液在膀胱内保留2～3 h为宜，连续5～6周，即灌注5～6次。为防止DDP损坏肾脏，可给予5%或10%葡萄糖1000 ml+平衡液或生理盐水1000 ml静脉滴注，每天1次，每次灌注后连续静滴2次，同时每次速尿20 mg，共水化10～12次。术后3～4周开始放疗，6MVX放射常规行完全盆腔照射，四野即前后野+两侧野，计量40 Gy/20次/28天。治疗前后检查肝、肾及免疫功能，在治疗过程中每周复查1次白细胞、血小板。

1.3 统计学方法

采用t检验和χ2检验。

2 结果

全部入组病例均获得随访，随访时间3～60个月，平均36个月。总复发61例(40.1%)，其中复发1次35例(23.0%)，复发2 次 20例(13.2%)，复发3次6例(3.9%)。复发时间3～45个月，平均(11.2±4.8)个月。不同手术方式的肿瘤复发率及肿瘤复发时间比较均没有显著性差异(表1)；试验组与对照组肿瘤复发率及复发时间比较，有显着性差异(表2)；试验组呈现明显免疫复苏，而对照组治疗后即显示免疫功能下降(表3)。

表1 手术方式与肿瘤复发及复发间隔时间的关系

术式例数复发(例 ,%)复发时间/月膀胱部分切除及肿瘤剜除术8118(22.2)12.5±3.2经尿道电切术7117(23.9)10.0±3.0P值>0.05>0.05

表2 两组肿瘤复发时间比较

组别例数复发(例,%)复发时间/月试验组6811(16.2)13.6±7.8对照组8424(28.6)10.8±8.9P值<0.05<0.01

表3 两组治疗前后NK细胞CD4/CD8及WBC水平比较

组别例数参数治疗前治疗后tP试验组68NK细胞9.18±3.4014.55±4.655.47<0.01CD4/CD81.23±0.641.53±0.652.70<0.01WBC8.10±2.027.55±2.031.62>0.05对照组84NK细胞8.04±4.776.95±4.111.20>0.05CD4/CD81.35±0.921.14±0.881.50>0.05WBC8.25±6.345.41±7.152.73<0.01

3 讨论

膀胱尿路上皮癌是最常见的泌尿系肿瘤，具有术后易复发的特点。膀胱尿路上皮癌70%～80%为浅表型，浸润肌层者仅占15%～25%。浅表性膀胱癌以保守治疗为主，可经尿道切除，但单纯TURBt治疗后6～12个月，约有50%～70%的患者肿瘤局部复发，其中30%～40%伴有恶性度增加或向浸润性发展。国内学者，即根据肿瘤大小、部位及技术条件的差异，相当一部分仍采用膀胱部分切除书或肿瘤剜除术。本组采用膀胱部分切除术、肿瘤剜除书和经尿道膀胱肿瘤电切术，发现术后两组肿瘤复发率无显著差异，但肿瘤复发时间前者比后者明显延长，差异显著。膀胱部分切除书，不但可以彻底切除瘤体，还可对可疑区域进行广泛电灼，可明显延长复发期。

膀胱肿瘤术后，结合膀胱药物灌注化疗和盆腔局部放疗的综合治疗，是预防肿瘤复发的主要措施。膀胱癌综合治疗，主要用于肌层受浸润的膀胱癌，目的是保存膀胱功能，维持较好的生存质量，有较高的生存率。选择恰当的肌层浸润性膀胱癌患者接受保留膀胱治疗，其疗效与根治性膀胱切除术相近，为浸润性膀胱癌提供了一种新的治疗选择[2-3]。影响CR最重要的因素包括临床分期和TURBt是否对肿瘤进行了完全清除[4]。本组病例化疗，对照组单用DDP，试验组用DDP+力尔凡。DDP是1种广谱周期非特异性抗肿瘤药物，对处于G1期细胞最敏感。具有分子量大、水溶性和渗透性强、骨髓抑制轻等特点。DDP的细胞毒作用、抗肿瘤活性除具有浓度依赖性外，也还存在时间依赖性[5]。DDP腹腔给药器官的药物浓度相当于静脉给药时，5天仅有27%～45%的DDP排出体外，同时腹腔给药时器官药物浓度相对增加2.5～8倍[6-7]。且一次性大剂量用药与小剂量用药可取的同等效果[8]。力尔凡为新型链球菌制剂，即溶血性链球菌S复合(SLS)聚糖肽类物质，能直接杀死癌细胞，还可通过增强中性细胞、巨噬细胞、NK细胞、细胞毒性T细胞核淋巴细胞因子激活的杀伤细胞(LAK)的非特异性杀伤作用，并诱导产生干扰素、白细胞介素-2、TNF等多种因子，因此可以抑制肿瘤细胞生长、防止复发和转移，同时可提高患者的免疫功能，从而提高患者的生存质量[9]。力尔凡与日本生产的OK-432属同类产品，力尔凡对化、放疗恶性肿瘤患者的细胞免疫功能有一定的保护和增进，这和国外研究证实OK-432可提高NK细胞的数量和活性，调节T细胞亚群使其恢复正常及保护白细胞的作用是一致的[10]。因此，力尔凡与其他化疗药物配伍有良好的协同作用，可明显增进疗效，降低复发率，延长肿瘤复发时间。DDP为治疗恶性胸腹水最常用的有效抗瘤药物，其疗效已得到肯定，多数文献报道其有效率为40%～60%[10]。力尔凡与DDP联合胸腔灌注，抑制胸腔积液的有效率为96%，明显高于对照组单纯应用DDP的有效率(56.5%)，差异有显著性(P<0.001)[11]。这不仅是力尔凡杀伤肿瘤细胞，更是因为它具有免疫复苏，加强免疫效应，在体内与其它免疫因子和化疗药物起协同作用，能有效地阻滞肿瘤复发与转移[12]。在本组资料中，虽然病例不多，但力尔凡对膀胱癌的治疗效果和其协同作用，也得到聊验证。试验组病例除出现轻微尿路刺激症状，均经抗炎、对症处理而缓解，未见其它严重不良反应。因此，力尔凡在膀胱癌的治疗中，不失为1种化疗配伍的良好药物选择。

[1] Lamm DL.Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma〔J〕.Urology，1991，37(5 suppl )：21-23.

[2] Solsona E，Climent MA，Iborra I，et al.Bladder preservation in selected patients with muscle-invasive bladder cancer by complete transurthral resection of the bladder plus systemic chemotherapy：long-term follow-up a phase 2 nonrandomized comparative trial with radical cystectomy〔J〕.Eur Urol，2009，55(4)：911-919.

[3] Modak S，Kramer K，Ciuliekin SH，et al.Monoclonal antitbody 8H9 targets a novel cell surface antigen expressed by a wide spetrum of human solid tumors〔J〕.Cancer Res，2001，61(10)：4048-4054.

[4] 曹广辉，张治国，邱功阔.膀胱灌注力尔凡预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效观察〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2012 ，19(3)：278-279.

[5] 韩芍亭.新编抗肿瘤药物手册〔M〕.第1版.济南：山东科技出版社，1995：472-473.

[6] 陈顺平，刘 伟 ，余英豪，等.荧光原位杂交技术在膀胱尿路上皮肿瘤病理学诊断中的初步应用〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(5)：441-443，447.

[7] Kurihara N，Kubota T，Hoshiya Y，et al.Antitumor activity of cisdaiamminedichloroplatinum(Ⅱ) depends on its time X concentration product against human gastric cancer cell lines in vitro〔J〕.J Surg Oncol，1995，60(4)：238-241.

[8] 钱明山，刘之江.力尔凡抗肿瘤的研究〔M〕.浙江大学出版社，1998，214-229.

[9] 郭春龙，朱晓敏，曲世静，等.紫杉醇诱导人膀胱癌EJ细胞凋亡及与Bcl-2基因表达的关系〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(2)：124-127.

[10] 陈振东，孙 燕，王肇炎，主编，实用肿瘤并发症诊断治疗学 〔M〕.合肥：安徽科学技术出版社，1997：146-148.

[11] 赵献光，于素娟，黎 功，等.力尔凡联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸水的临床观察〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2004，11(2)：146-148.

[12] 裴 毅，张元生，孙玉凤，等.力尔凡对恶性肿瘤免疫复苏作用的初步研究〔J〕.中国肿瘤临床，2001，28(12)：948-950.