多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察

王 强 欧阳杜红 王 丽 陈艳红

目前，晚期胃癌的化疗尚无标准给药方案。2010年5月至2013年6月我们以替吉奥单药为对照组，联合多西他赛和替吉奥治疗晚期胃癌43例，效果肯定，不良反应均可耐受，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年5月-2013年6月我科收治进展期胃癌患者85例，随机分成2组。研究组43例，男性30例，女性13例，年龄35～65岁，中位年龄58岁；发生肝转移9例，左锁骨淋巴结转移15例，腹盆腔转移20例，肺转移4例，骨转移3例。对照组42例，男性26例，女性16例，年龄24～67岁，中位年龄56岁；其中肝转移10例，腹盆腔转移19例，肺转移4例，骨转移2例，左锁骨淋巴结转移17例。2组患者一般资料经卡方检验证实无差异性(P>0.05)。所有患者经胃镜活检病理和影像学检查证实为不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌，患者1个月内未接受任何治疗，karnofsky评分>60分，化疗前常规进行血常规，肝、肾功能及心电图检查，无化疗禁忌证，预计生存期>3个月，能吞咽口服药物，无肠梗阻、严重胃肠道出血、活动性感染、严重或难以控制的糖尿病及其他恶性肿瘤病史。患者或家属签署知情同意书。

1.2 化疗方法

研究组：多西他赛75 mg/m2，第1天；替吉奥胶囊口服剂量：体表面积<1.25 m240 mg/次，1.25～1.5 m250 mg/次，>1.5 m260 mg/次，2次/日，第1～14天，21天为1周期。治疗前给予地塞米松片预防过敏，化疗期间常规止吐补液治疗，输注多西他赛时给予心电监护，监测血压和血氧，治疗期间按常规给予对症支持治疗。对照组：单纯口服替吉奥胶囊，替吉奥给药方法同研究组，化疗期间观察药物的不良反应。

1.3 疗效及毒性评价标准

基线评估包括病史，全身体格检查，一般状况评分，血常规，肝肾功能，血清肿瘤标志物，双侧锁骨上淋巴结彩超、胸腹盆腔CT或磁共振(MRI)检查。

按照RECIST标准，每2周期评价近期客观疗效，采用CT，MRI评估病灶大小，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，无进展生存时间(PFS)定义为从化疗开始到疾病进展，按WHO 1998分级标准评价不良反应，分为0～Ⅳ度，以Ⅲ～Ⅳ度为严重不良反应。

1.4 剂量调整

由于方案中包括2个药物，如果能判断是其中某一药物引起的毒性则该药物减量，如考虑两药均可能导致该毒性，则两药均减量。替吉奥的减量可以在治疗期间，也可以在下一周期治疗开始时，治疗期间出现替吉奥相关的3/4级毒性反应时减量20 mg/d，如毒性能减轻至1度，则下一周期，按该剂量继续治疗。两周期治疗出现白细胞减少、血小板减少、贫血，持续超过7天者，下一周期多西他赛减量25%，治疗将持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应或患者拒绝继续治疗。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0 软件进行数据资料统计分析，计数资料之间比较采用卡方检验，Kaplan-Meier法计算生存率，绘制生存曲线图。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

85例患者完成了中位4周期(3～8)的化疗，均可评价客观疗效。治疗组有效率为51.2%，对照组有效率为33.3%，经卡方检验，χ2=5.568，P=0.018，研究组近期疗效显著优于对照组。见表1。

表1 研究组和对照组近期疗效比较/例

2.2 生存分析

末次随访时间2013年6月1日，无1例患者失访。研究组患者中位PFS 6.1个月，对照组为4.3个月，2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组患者中位总生存期12.0个月(95%CI 9.6～14.4)，对照组为8.2个月(95%CI 7.4～9.4)，2组比较，差异有统计学意义(Log rankP=0.01)(图1)。

图1 患者总生存时间曲线图

2.3 不良反应

85例患者均可评价不良反应，无1例治疗相关性死亡，治疗组血小板、白细胞减少和脱发较对照组明显(均P<0.05)，经对症处理均可耐受，见表2。

表2 2组患者不良反应的比较/例

3 讨论

迄今为止，手术是唯一可能根治胃癌的治疗手段，但大多国家和地区胃癌的早期诊断率不高，许多患者明确诊断时已处于晚期，丧失了手术机会。化疗在晚期胃癌的治疗中占有重要地位，多项研究证实：与最佳支持治疗相比，化疗可延长晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存时间，改善生活质量[1]。

晚期胃癌至今仍未能确定标准化疗方案。随着新药如伊立替康，奥沙利铂，卡培他滨，多西紫杉醇的广泛应用，化疗有效率有所提高，但中位生存时间(MST)不超过1年，且部分化疗方案的不良反应较重[2-3]，因此有必要探讨新的给药方案。

多西他赛从欧洲紫衫的针叶中提取前体物，经半合成而获得，该药能特异的结合到小管的β位点，导致微管聚合成团块和囊状并使其稳定，并能诱导微管束的装配，但不改变原丝数量；本药是细胞周期特异性药物，能将细胞阻断于M期，从而达到抗肿瘤作用[4]。5-Fu是晚期胃癌化疗的核心药物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药，半衰期短。为了使5-Fu与肿瘤细胞作用时间延长，杀伤不断增殖的S期细胞，取得更好的疗效，临床上多采用持续静脉滴注，但患者中心静脉置管带化疗泵，增加了静脉置管并发症，导致依从性下降。替吉奥胶囊是一种口服抗肿瘤复方制剂，主要成分为替加氟(FT)吉美嘧啶(CDHP)，奥替拉西钾(OXO)按照1∶0.4∶1合成，替加氟作为5-Fu的前体药物，口服吸收好，具有优良的生物利用度，能在体内经肝微粒体的细胞色素P-450酶系统，作用转化为5-Fu，从而发挥抗癌作用[5]。奥替拉西对乳清酸磷酸核糖转移酶有选择性拮抗作用，从而降低5-Fu在胃肠道的毒性及不良反应[6]。

多西他赛联合替吉奥对晚期胃癌患者有较好的疗效，尤其对发生腹膜播散的和老年患者，文献报道有效率为54.9%～73.7%[7-8]。本研究多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的有效率达51.2%，明显高于替吉奥单药的33.3%；研究组远期疗效优于对照组。在不良反应方面，主要是骨髓抑制和胃肠道反应，与Kunisakic 等[9]的报道相符。

综上所述，我们研究表明：多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌有效率高，毒性较低，患者依从性好，值得临床进一步研究和推广。

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