卡铂新辅助动脉化疗联合瘤内注射力尔凡治疗晚期宫颈癌的临床观察

宋建平

宫颈癌是1种常见的妇科恶性肿瘤，主要的治疗方法为手术和放疗，早期多采用手术治疗，中、晚期以放射治疗居多。近年来，随着新辅助化疗及生物治疗在临床上的应用，宫颈癌的临床疗效及生存率得到较大的提高[1]。2000年1月2008年6月我院收治168例晚期宫颈癌患者，随机分为2组，分别采用新辅助化疗联合瘤内注射力尔凡和新辅助化疗治疗，观察2组治疗晚期宫颈癌的临床疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2000年1月至2008年6月在我院就诊的168例晚期宫颈癌患者，随机分为观察组和对照组，各84例，2组患者均符合国际妇产科联盟( FIGO )临床分期标准[2]。观察组Ⅱ b期46例(54.8%)，中位年龄49岁；Ⅲ期33例(40.2%)，其中Ⅲa期23例，Ⅲb期10例，中位年龄46岁；Ⅳa期5例(6.0%)，中位年龄53岁。对照组Ⅱ b期48例(54.8%)，中位年龄50岁；Ⅲ期30例(40.2%)，其中Ⅲa期21例，Ⅲb期9例，中位年龄45岁；Ⅳa期6例(6.0%)，中位年龄54岁。2组患者病情差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2组患者均无化疗药物及力尔凡禁忌证。

1.2 治疗方法

对照组：采用卡铂新辅助化疗治疗。治疗前肝、肾功能检查，心电图、心肺功能检查均正常，WBC> 4×109/L，PLT>100×109/L。术前化疗均于局部麻醉下腹壁，切开腹壁剥离腹膜外脂肪，充分显露腹壁下动脉，沿该动脉将导管插入深约24 cm的腹主动脉、髂外动脉、髂总动脉交汇处，确定导管经过髂外动脉后双重结扎血管和导管，用抗凝药封管。导管保留至化疗2个疗程结束后拔出，化疗时将药物缓慢注入导管。注药前先用压脉带阻断双大腿根部的股动脉血流，阻断20～30 min，有助于药物充分进入髂内动脉供血区，注药后栓塞子宫动脉，并用抗凝药物封管。化疗方案为卡铂400 mg/m2，4周1次；丝裂霉素C(MMC)10 mg /m2，每周1次；长春新碱(VCR)1 mg /m2，每周1次；1个月为1个疗程，共化疗2个疗程，疗程间隔10～15 d。观察组：在对照组基础上每天给予瘤体局部注射力尔凡5 mg，1个月为1个疗程，共化疗2个疗程。化疗结束后2周行宫颈癌根治术、盆腔淋巴结清扫术。术后根据病理检查结果如切缘有癌或深肌层浸润、淋巴结转移，则给予巩固化疗或放疗。

1.3 疗效评定标准

根据国际抗癌联盟标准[2]，肿瘤消退标准： 完全缓解(CR)为肿瘤全部消失；部分缓解(PR)为肿瘤缩小>50%；好转(MR)为肿瘤缩小25%～50%；稳定(SD)为肿瘤缩小或增大≤25%，且不出现新病灶；进展(PD)为肿瘤增大>25%或治疗期间出现新病灶。有效为CR+PR+MR，无效SD+PD。毒副作用参考WHO的抗癌药物急性、亚急性毒性评定标准执行，分为5度：0度为无反应、Ⅰ度为轻度反应、Ⅱ度为中度可耐受、Ⅲ度为中度无法耐受、Ⅳ度为严重并发症[3]。

1.4 统计学处理

计数资料用百分比表示，采用卡方χ2检验，采用SPSS 17.0统计学软件处理。

2 结果

2.1 2组肿瘤消退情况

观察组Ⅱb期、Ⅲ期有效率分别为87.0%、84.8%，均相应地高于对照组68.8%、63.3%，差异具有统计学意义(χ2=4.488，P=0.020；χ2=8.839，P=0.040)，Ⅳa期患者例数较少，无法进行统计学分析。观察组Ⅱb期～Ⅳa期总有效率为84.5%(71/84)，对照组为64.3%(54/84)，2组比较差异具有统计学意义(χ2=9.033，P=0.000)。见表1。

表1 2组肿瘤消退情况/例

2.2 化疗不良反应

观察组主要为胃肠道反应(食欲下降、恶心)、骨髓抑制(白细胞、血小板下降)、发热。其中骨髓抑制12例(14.3%)中11例Ⅰ度，1例Ⅱ度；胃肠道反应40例(47.6%)，均为Ⅰ度；脱发30例(35.7%)中27例Ⅰ度，3例Ⅱ度；神经毒性1例(1.2%)为Ⅰ度；发热35例(41.7%)均为Ⅰ度。对照组主要为胃肠道反应、骨髓抑制，其中骨髓抑制24例(28.6%)中18例Ⅰ度，4例Ⅱ度，2例Ⅲ度；胃肠道反应43(51.2%)中30例Ⅰ度，10例Ⅱ度，3例Ⅲ度；脱发49(58.3%)，其中45例Ⅰ度，4例Ⅱ度；神经毒性5例(6.0%)，其中4例Ⅰ度，1例Ⅱ度。骨髓抑制患者均经G-CSF、促血小板生成因子处理后好转；绝大部分有胃肠道反应的患者经自行调整饮食缓解；脱发患者不做处理，2～3个月后逐渐恢复；神经毒性患者对症处理后好转。所有患者均无过敏反应及因化疗致死现象发生。

2.3 手术情况及病理

2组患者均于化疗2周后行宫颈癌根治术、盆腔淋巴结清扫术。观察组2例、对照组1例保留一侧卵巢并行卵巢悬吊术，手术过程较顺利。观察组2例、对照组8例术后病理检查见阴道切缘癌组织浸润，手术切除率分别为97.6%(82/84)、90.5%(76/84)，差异有统计学意义(χ2=3.828，P=0.040)；盆腔淋巴结转移观察组1例、对照组8例，转移率分别为1.2%(1/84)、8.3%(7/84)，差异有统计学意义(χ2=7.725，P=0.030)。

2.4 2组患者5年生存率情况

观察组Ⅱ b期患者5年生存率为87.0%(40/46)，对照组为75.0%(36/48)，差异无统计学意义(χ2=2.169，P=0.141)；观察组Ⅲ期患者5年生存率为75.8%(25/33)，对照组为66.7%(20/30)，差异无统计学意义(χ2=0.636，P=0.425)；观察组1例Ⅳa期患者存活5年2个月，对照组Ⅳa期患者存活期均低于4年。

3 讨论

3.1 卡铂新辅助化疗联合瘤内注射力尔凡治疗晚期宫颈癌临床疗效

一直以来，晚期宫颈癌的治疗方法以放疗为主。上世纪80年代，有学者开始采用新辅助化疗(NACT)治疗晚期宫颈癌，取得了良好的效果。以顺铂为基础的NACT联合放疗或手术治疗宫颈癌，明显提高了肿瘤缓解率及患者的生存率，其明显优势已有许多临床研究证实[4-5]。因此，近年来有研究者采用以顺铂为基础的NACT联合放疗治疗晚期和局部巨大宫颈癌，5年生存率较单纯放疗提高了12%；采用NACT联合子宫广泛切除术治疗，5年生存率较单纯放疗提高了15%[6-7]。卡铂的抗肿瘤活性及组织分布与顺铂相似，但其不良反应较小。据报道，采用卡铂新辅助动脉化疗联合放疗或宫颈癌根治术，可提高近期缓解率，因此指出以卡铂为基础的动脉化疗联合根治术是治疗局部晚期尤其Ⅲ～Ⅳ期宫颈癌的1种较好的治疗方法[8]。随着人们对肿瘤的认识的加深，生物治疗在肿瘤治疗领域进展较快，目前已成为继手术、放疗、化疗之后的重要治疗方法，其可联合其他疗法治疗宫颈癌，具有较好的增效减毒功效。目前生物治疗应用最广的是力尔凡，其是由溶血性链球菌株经深层发酵提炼而成，含有α-甘露聚糖多肽类物质和高溶血性链球菌素S复含物(SLS)，可抑制多种癌细胞的增殖，直接作用于癌细胞的染色体，使之断裂，从而破坏癌细胞DNA；可激活P53基因，提高癌细胞DNA-甲基化酶活性及抑制DNA-聚合酶活性来促使癌细胞凋亡。另外力尔凡还可明显增强机体免疫功能，活化T-细胞、巨噬细胞及NK细胞，诱导分泌INF，IL-2和肿瘤坏死因子等间接抑制癌细胞增殖[9]。

由于晚期子宫颈癌患者免疫功能低下，T-细胞亚群比例失调，而化疗进一步降低了患者机体免疫功能，从而易导致癌细胞的转移和复发。同时晚期子宫颈癌瘤体较大，瘤体内部供氧不足，单纯NACT的疗效并不能令人满意。因此如何尽快缩小肿瘤体积，改善宫旁浸润程度，降低分期至可手术的期别，以提高手术切除率，消灭微转移，提高患者生存质量尤为重要。力尔凡通常的给药途径是经皮或肌肉注射，进入血循环后激活全身免疫系统而发挥作用。由于肿瘤的治疗需要大量活化免疫细胞，但经皮或肌肉注射激活的免疫细胞分布于全身，肿瘤局部的数量明显不足以清除大的瘤体，且力尔凡半衰期短，血中有效药物浓度维持时间较短，如增加药物剂量则不良反应发生风险亦增加。本研究采用以卡铂为基础的动脉化疗联合瘤内注射力尔凡治疗晚期宫颈癌，一方面通过力尔凡降低化疗药物产生的不良反应，另一方面是在瘤体内局部给药，药物可直接作用于肿瘤细胞，因此可发挥2种治疗方法的优势及协同作用以最大限度地提高临床疗效。本研究结果显示，观察组总有效率及Ⅱb期、Ⅲ期的有效率较对照组明显提高，提示瘤内局部注射力尔凡可加快杀灭瘤体内癌细胞，提高肿瘤的完全缓解率，有利于手术顺利进行，提高了手术切除率及降低了癌细胞转移率，一定程度提高了患者5年生存期率。由于Ⅳa期病例较少，无法进行统计学分析，因此卡铂为基础的动脉化疗联合瘤内注射力尔凡治疗Ⅳa期宫颈癌需待大样本进行研究探讨其临床疗效。

3.2 卡铂新辅助化疗联合瘤内注射力尔凡治疗晚期宫颈癌的不良反应

力尔凡具有保护骨髓系统的作用，能有效降低化疗药物对白细胞和血小板的杀伤作用，同时通过刺激骨髓造血干细胞的增殖与释放，提高外周血白细胞、血小板的作用[10]。本研究结果显示，观察组骨髓抑制不良反应病例较对照组少且分度较低，证实了力尔凡对骨髓系统具有保护作用，同时一定程度减少了化疗导致的脱发、神经毒性等发生。但由于力尔凡通过激活患者的抗癌体系以达到抑制癌细胞增殖的作用，而抗癌体系被激活及有效启动时均会导致患者机体发热。因此本研究观察组有41.7%患者出现3～5天一过性发热现象，体温约39 ℃，且在治疗过程中发现，疗效较佳的患者中发热患者占绝大多数，而不发热患者仅占20%，提示发热反应与疗效存在密切关系。力尔凡的发热一般为一过性发热，无需特殊处理。

综上所述，卡铂新辅助化疗联合瘤内注射力尔凡治疗晚期宫颈癌，可明显提高肿瘤消退率，提高手术切除率，同时降低不良反应及肿瘤转移率，提高了患者远期生存率，值得临床推广。

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