高同型半胱氨酸血症与血管性认知功能障碍的关系

张 黎 李 燕

(云南省第一人民医院干部保健科，云南 昆明 650032)

血管性认知功能障碍(VCI)可分为：非痴呆血管性认知功能障碍(VCIND)、血管性痴呆(VD)和混合性痴呆(mixed AD/VD)〔1〕。血管性痴呆是一种高发的、可防治性疾病，目前研究认为，还未发展到痴呆的认知功能障碍是可以使用药物控制，甚至是逆转的。VCI的概念提出，是为了尽早地发现认知功能下降，早期干预，延缓或防止痴呆的发生〔2〕。同型半胱氨酸(Hcy)与脑血管病关系密切，本研究旨在探讨VCIND与Hcy升高及其他危险因素之间的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2010年4月至2011年10月明确诊断的脑梗死患者105例，均为发病3个月内，均符合第四届全国脑血管病会议拟定的诊断标准，并且均经头颅CT和(或)MRI证实，除外脑出血及蛛网膜下腔出血者。所有入组患者均除外发病前3个月内服用影响Hcy的药物(维生素B6、维生素B12、叶酸及氨甲蝶呤、环磷酰胺等抗肿瘤药物、抗癫痫药物、茶碱、左旋多巴、二甲双胍、性激素、氯贝特、青霉胺等)、引起维生素B12和叶酸吸收障碍的器质性疾病(如胃大部切除术后)、长期服用抗精神病药物、脑外伤史、抑郁症、精神分裂症以及存在严重肝、肾疾病、银屑病 、甲状腺疾病的患者。

1.2分组 105例脑梗死患者分为两组。VCIND组55例，男30例，女25例，年龄65～86岁， 平均(71.6 ±11.4),受教育年限0～16年，平均(7.92±3.46)年，身高(164.24±8.35)cm，体重(62.18±8.35)kg，吸烟者28例，饮酒者22例。①主诉有记忆减退，记忆障碍是基本和主要的主诉；②神经心理学实验或检查结果证实的记忆减退(MMSE评分：文盲组18～21分,小学组21～24分,初中或以上组25～27分)；③总体认知功能正常，痴呆量表评价未达到痴呆水平：CDR=0.5；④日常生活能力保留：日常生活能力表(ADL)<16分。对照组50例，男30例，女20例，年龄65～86岁，平均(72.8 ±10.4)岁，受教育年限0～16年，平均(9.12±3.97)年，身高(164.58±7.98)cm，体重(63.28±8.37)kg，吸烟者26例，饮酒者23例。无痴呆及神经系统变性病。MMSE：文盲≥17分，小学≥20分，初中及以上≥24分；CDR=0；ADL<16分。两组一般资料比较五统计学差异(P<0.05)。见表1。

1.3方法

1.3.1血浆Hcy测定 所有患者均在早晨空腹采肘静脉血2～3 ml,于30 min内以3 000 r/min离心10 min,收集血浆,-20℃冰箱保存。采用荧光偏振免疫分析(FPIA)方法，用AbbottIMx自动免疫分析仪(美国雅培公司) 检测血浆Hcy 水平。超过正常值高限(15 μmol/L)作为高同型半胱氨酸血症(HHcy)。

1.3.2血浆叶酸、维生素B12浓度测定 所有入选对象均于清晨空腹抽取肘静脉血2 ml，摇匀放入4℃冰箱。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法，经酶标仪在450 nm波长下测定吸光度，计算血清叶酸和维生素B12浓度。

1.3.3空腹血糖、血胆固醇测定 所有入选对象均于清晨空腹抽取肘静脉血6 ml，用OLYMPUS全自动生化分析仪测定。

1.3.4高血压定义 既往高血压史明确和首次发现血压升高的患者，在非干预前提下不同时间连测三次血压，收缩压≥140 mmHg或(和)舒张压≥90 mmHg为患有高血压。

1.3.5认知功能测定 对所有患者进行评定MMSE、ADL评分、CDR评分、Hachinski局部缺血性量表(HIS)评分、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。

2 结 果

2.1两组Hcy水平比较 VCIND组Hcy水平(20.3±7.5)μmol/L高于对照组(12.8±1.7)μmol/L(P<0.01)。

2.2两组叶酸和维生素B12的比较 VCIND组叶酸和维生素B12水平分别为(8.2±3.8)ng/ml和(410±221.5)pg/ml，均较对照组降低〔(10.6±7.1)pg/ml，(507±138.6)pg/ml，P<0.01〕。

2.3两组血压、胆固醇、空腹血糖的比较 VCIND组中的空腹血糖、总胆固醇均明显高于对照组(P<0.05)；两组患高血压者比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组血压、胆固醇、空腹血糖的比较

3 讨 论

本研究显示两组的一般资料如年龄、性别、体重、身高、受教育程度、生活习性、血压均衡情况下，血浆Hcy水平升高与脑梗死患者的VCIND发生有密切关系，是独立危险因素，叶酸和维生素B12的水平与血浆Hcy水平呈负相关。空腹血糖、胆固醇升高与VCIND的发生也有关。

VCI是一组从轻度认知功能损害到痴呆的综合征，VCIND是还未发展到痴呆的血管性认知功能障碍。弗明汉医学研究中心对1 092例平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：Hcy水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍〔3〕;英国OPTIMA项目研究发现：Hcy>11.2 μmol/L的患者，3年后随访，发现他们大脑颞叶(包括海马)快速萎缩〔4〕。有关研究发现高浓度的Hcy与患者的中央颞叶(包括海马)萎缩速度有关，同时，在老龄人群中，中央颞叶的厚度与Hcy的浓度呈负相关〔5〕。这些研究证明血浆Hcy水平升高与认知功能损伤有关。本研究结果，与以上研究结果相一致。Hcy升高是脑梗死患者发生认知功能障碍的独立危险因素。血浆Hcy可能通过下列途径引起认知功能损伤：①使脑卒中的危险性增加，脑卒中是引起VD 的主要因素；②使内皮素功能异常，一氧化氮活性减低，增加氧应激〔6〕。加速脑老化，促进VD发展；③诱导海马神经元凋亡，促进β 淀粉样变性及谷氨酸的神经细胞毒性作用。动物实验表明海马神经元对上述神经毒性作用具有高度敏感性〔7〕。因此即使轻微的血浆同型半胱氨酸增高也会使海马神经元处于受损伤的危险中。④导致tau蛋白过度磷酸化，使轴浆运输紊乱，神经元功能受损，产生退行性变。Hcy可能是早期认知功能障碍的监测指标之一。

临床研究表明补充叶酸和维生素B12可降低Hcy〔8〕,Gutierrez等〔9〕认为血浆Hcy水平与叶酸、维生素B12和红细胞叶酸呈负相关，与年龄呈正相关。本研究与以上观点相一致。早期给患者补充叶酸和维生素B12使血浆Hcy降低，可能是延缓、逆转血管性痴呆的方法之一。

血糖、血脂的升高是心脑血管疾病的重要病因，脑卒中和缺血性心脏病是引起认知功能障碍的主要因素，因此控制好血糖和胆固醇，避免心脑血管疾病的发生是减轻认知功能受损的方法之一。血糖和血脂的升高是否直接导致认知功能障碍，还需进一步研究。

总之，认知功能障碍的危险因素是复杂多种多样的，将来可能将检测血浆Hcy水平作为早期诊断认知功能障碍的方法，以早期诊断，早期治疗。可以将早期补充叶酸和维生素B12作为预防认知功能障碍的方法之一，延缓、逆转VD的发生，提高患者的生活质量，减轻社会、家庭的负担。

4 参考文献

1贾建平. 临床痴呆病学〔M〕.北京：北京大学医学出版社，2007:202-5.

2Paul RH,Cohen RA,Moser DJ,etal.Clinical correlates of cognitive declinein vascular dementia〔J〕.Cogn Behav Neurol,2003；16(1):40-6.

3Sachdev PS,Valenzuela M,Wang XL,etal.Relationship between plasma homocysteine levels and brain atrophy ophy in healthy elderly individuals〔J〕.Neurology,2002;58(10):1539-41.

4Seshadri S,Beiser A,Selhub J,etal.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer′s disease〔J〕.N Engl J Med,2002;346(7):476-83.

5Smith AD.Homocysteine,B vitamins,and cognitive deficit in the elderly〔J〕.Am J Clin Nutr,2002;75(5):785-6.

6Chao CI,Kuo TL,Lee YT. Effects of methionie induced hyperhomocysteinemia on endothelium-dependent vasodilation and oxidative status in healthy adults 〔J〕.Circulation,2000;101(5):485-90.

7Shea TB,Lyons Weiler J,Rogers F.Homocysteine,folate deprivation and Alzheimer neuropathology 〔J〕.J Alzheimer Dis,2002;4(4):261-7.

8Varelar Moreiras G.Nutritional regulation of homocysteine:effects of drugs〔J〕.Biomed Pharmacother,2001;55(8):448.

9Gutierrez Revilla JI,Perez Hernandez F,Tamparillas Salvador M,etal.Influence of biochemical and genetic factors on homocysteine concentrations〔J〕.An Pediatr(Barc),2004;60(3):215-21.