MMP-9与高龄老年人急性脑梗死静脉溶栓治疗预后的相关性

孙 威 马舒贝 李雪媛 王洪志 杨 颖 张静波

(大连市第三人民医院神经内科，辽宁 大连 116033)

目前国际、国内脑卒中指南已经把急性脑梗死静脉溶栓时间窗扩展至4.5 h，但目标人群的年龄仍限制在80岁以下〔1，2〕。目前国际脑卒中领域对高龄老年人(>80岁)静脉溶栓治疗的研究有限〔3～8〕，国内在此方面偶见报道〔9〕，而将基质金属蛋白酶(MMP)-9作为生物学标志物，探索其与高龄老年人静脉溶栓预后相关性的研究更是空白。为了探索高龄老年人静脉溶栓治疗的有效性、安全性、及MMP-9水平与其出血性转化的关系，本文采用回顾性分析方法对急性脑梗死患者进行研究。

1 资料与方法

1.1研究对象 2008年3月至2012年12月我院神经内科发病4.5 h内急性脑梗死住院患者83例。对符合溶栓条件的患者采用静脉Rt-PA以0.9 mg/kg溶栓，总量≤90 mg。分为年龄<80岁组，≥80岁组。两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 总体样本的基本资料

1.2溶栓标准 入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)在症状出现4.5 h内开始溶栓治疗，其中部分后循环梗死患者在发病12 h内进行溶栓治疗；(3)临床诊断为缺血性脑卒中，推测原因为脑缺血，CT排除出血；(4)脑卒中症状持续至少30 min，治疗前无明显改善。临床表现和全脑缺血(如晕厥)、癫痫或偏头痛相鉴别；(5)患者同意接收溶栓治疗，并同意对病史数据的采集保存和随访。溶栓治疗前均获得患者或者家属签署的知情同意书。排除标准：(1)CT检查发现高密度病灶(出血)、明显的占位效应伴中线移位(梗死范围大)、急性低密度病灶或脑沟消失﹥MCA供血范围的1/3、颅内肿瘤、动静脉畸形或蛛网膜下腔出血征象；(2)昏迷或临床评估(如NIHSS﹥25)和(或)其他合适的影像学证实为严重脑卒中；(3)发病时伴有癫痫发作；(4)90 d内有过脑卒中史；(5)其他RT-PA溶栓禁忌证同RT-PA药品说明书。

1.3测定指标 样本在入院后溶栓前基线MMP-9水平，样本的基线NIHSS评分。溶栓后24 h复查头CT，判断是否存在出血性转化。根据ECASSⅡ试验〔10〕，SICH的定义为：患者的临床症状恶化与CT证实的颅内出血有时间相关性，NIHSS评分增加4分以上。

观察3个月内的好转率、死亡率、治愈率等。3个月时查NIHSS、mRS、Barthel。根据NINDS试验〔11〕，NIHSS减少≥4分或完全改善视为有效。根据ECASSⅢ试验，NIHSS减少≥8分或NIHSS为0或1分，认为痊愈。mRS 0～1分认为临床结局良好；Barthel指数≥95分也认为预后良好。

1.4试剂 ELISA试剂盒为美国SANTA试剂盒。

2 结 果

2.1疗效评价和预后 3个月时预后良好的比例在高龄组和非高龄组分别为50%(7/14)和43.5% (30/69)(P=0.203)。两组患者症状性出血率无明显差异(P=0.4)，死亡率无明显差异(P=0.42)。见表2。

2.2MMP-9指标的比较 溶栓前两组基线MMP-9水平差异无明显统计学意义(P=0.825)，接受rt-PA溶栓治疗组共有7例(8.4%)伴发出血。

表2 两组患者溶栓疗效及安全性分析〔n(%)〕

3 讨 论

我国已步入老龄化社会，高龄老年人脑梗死发病率逐年升高，但是目前各国对高龄老年人的脑梗死静脉溶栓治疗仍有争议。进行高龄老年人脑梗死静脉溶栓治疗的安全性、有效性研究尤为重要。国外研究〔3～8〕显示高龄患者rt-PA溶栓治疗后，总体上预后较差，但是并发SICH发生率为0%～13%(平均6.1%)，与NINDS试验溶栓组 (6.4%)比较无明显增加，但高于ECASSⅢ试验2.4%〔12〕。美国的NINDS试验中溶栓治疗的年龄没有上限，但是ECASSⅢ试验却排除了年龄>80岁的患者，而且两个试验的时间窗有所不同(NINDS试验为3 h，ECASSⅢ试验为4.5 h),所以这似乎提示高龄患者依然可以进行溶栓治疗，但是溶栓时间窗越短似乎症状性出血发生率越低，当然这需要更进一步的试验证实。

Sylaja等〔6〕和Chen等〔8〕研究显示，患者使用rt-PA溶栓治疗后高龄组与非高龄组并发SICH发生率相似。Ford等〔13〕研究显示，高龄组和非高龄组的患者溶栓治疗后并发SICH的发生率无明显差异。以上研究显示，经过严格筛选除了年龄≥80岁外，其他均符合溶栓标准的高龄患者与年龄<80岁患者的SICH发生率相似，根据我们的研究，也认为年龄增加不为溶栓后并发SICH的危险因素。年龄≥80岁的高龄患者也可以给予溶栓治疗。本研究与Ford等〔13〕观点一致。Tanne等〔3〕和Engerher等〔5〕研究显示，在3个月存活的患者中高龄组和非高龄组预后良好的比例相似。

MMPs 系统是参与细胞外基质降解和重构的主要因子。尤其MMP-9 含有纤连蛋白结合区域，它们可以特异性攻击Ⅳ型胶原、层蛋白和纤连蛋白等，与细胞外基质的降解关系最为密切。细胞外基质是构成血脑屏障的成分之一，故MMP-9参与脑缺血早期血脑屏障的破坏，很多研究证实MMP-9对溶栓后出血有预测作用。Montaner 等〔14〕研究发现治疗前高水平的MMP-9 与最终出现pH 有显著相关性。而且治疗前的MMP-9水平高低与出血程度显著相关。Castellanos等〔15〕对87 例rt-PA 溶栓患者MMP-9 水平与HT 关系的研究也发现，对照组、non-HT 组，HI-1 组，HI-2 组及PH 组溶栓治疗前的MMP-9 水平有显著性差异。由于大多数溶栓研究的人群年龄限制在80岁以下，故在MMP-9对溶栓后出血性转化预测作用的研究中很少能得到年龄≥80岁患者的MMP-9数据。本研究中MMP-9作为评价静脉溶栓后出血转化的生物标志物，在高龄患者中并无不同。

本研究仅仅是一个初步的临床观察，不足之处在于高龄患者的例数相对较少，不能进一步评价哪些高龄患者更适合溶栓治疗。研究显示高龄患者静脉溶栓治疗是有效和安全的，但是溶栓条件可能会更为严格，比如时间窗等条件限制会有所不同，所以我们认为经过严格筛选的高龄患者可以给予静脉溶栓治疗。

4 参考文献

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