舒必利治疗胃内胆汁反流伴消化不良症状的临床研究

王二嫚 颜秀娟 冯晨晨 刘 青 陈 鑫 李文婷 陈胜良

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

十二指肠胃胆汁反流可能是引发胃黏膜损伤和消化不良症状的原因之一。目前尚无直接针对胃内胆汁反流的有效药物，临床上多采取对症治疗。有研究报道质子泵抑制剂(PPI)可缓解部分胆汁反流性胃炎患者的消化不良症状[1]，然而PPI用于治疗功能性消化不良(FD)的获益率仅为7%～10%[2]。舒必利为苯甲酰胺类抗精神病药，可选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺D2受体，大剂量时(1 200～1 600 mg/d)主要发挥抗精神病作用，小剂量时(150～300 mg/d)则表现为抗抑郁作用[3]，对其他递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，同时具有较强的止吐和抑制胃液分泌作用。本课题组前期研究[4]发现，与舒必利同为多巴胺D2受体拮抗剂的多潘立酮能减轻FD患者的夜间十二指肠胃胆汁 反流，从而改善其夜间消化不良症状。临床研究[5]显示小剂量舒必利(50 mg bid)能减少糜烂性食管炎患者的胃食管反流事件，并明显改善其反流症状。关于舒必利是否能减轻胃内胆汁反流、改善此类患者的消化不良症状，目前尚无定论。本研究旨在评价小剂量舒必利对胃内胆汁反流伴消化不良症状的疗效和安全性，及其对部分患者精神心理障碍的改善作用。

对象与方法

一、研究对象

连续纳入2013年1月7日～7月7日于上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科胃肠动力紊乱性疾病专病门诊就诊，以消化不良症状为主诉，内镜检查提示存在胃内胆汁反流的患者。排除标准：腹部手术史；慢性肝、胆、胰病史；严重心、肺、肾疾病以及全身性疾病；内镜检查发现明显食管炎、胃黏膜重度糜烂、消化性溃疡或食管胃肿瘤；近4周内服用过有胃黏膜损伤作用或可能引发消化不良症状的药物、抗菌药物、铋剂、PPI以及其他理论上可能影响胃肠道功能的药物。研究方案经医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

二、治疗方案

根据预先由计算机产生的随机号将入组患者分配入治疗组和对照组。治疗组服用兰索拉唑肠溶 胶囊(达克普隆®，天津武田药品有限公司，国药 准字H10980035，30 mg/粒)和舒必利片[上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂，国药准字H31021197，100 mg/片]，均为每日早餐前30 min口服，一次一粒/片，共服用4周。对照组仅服用兰索拉唑肠溶胶囊，剂量和用法同治疗组。

三、治疗前后评估

1. 临床症状评估：入组前和治疗4周后，由两名研究者使用Leeds消化不良问卷(Leeds Dyspepsia Questionnaire, LDQ)对所有研究对象进行评分[6-7]。LDQ包括对上腹部不适、反酸、烧心、恶心四项症状的严重程度和发生频率的评估。根据患者描述，每项症状的严重程度分为6级，分别计0～5分：0级，无症状；1级，极轻度；2级，轻度，医师问起时才注意到；3级，中度，不影响日常生活；4级，重度，偶尔影响日常生活；5级，极重度，严重影响日常生活。每项症状的发生频率分为5级，分别计1～5分：1级，无症状；2级，少于每月一次；3级，多于每月一次，少于每周一次；4级，多于每周一次，少于每天一次；5级，每天均有症状。总分为四项症状严重程度和发生频率评分之和，满分40分；1～4分为极轻度消化不良，5～8分为轻度，9～15分为中度，>15分为重度或极重度消化不良。

2. 胃内胆汁反流情况评估：参照Dixon等[8]使用的胆汁反流指数(bile reflux index, BRI)进行评估。入组前和治疗4周后内镜检查时，于胃窦相同部位取两块活检组织，制作切片，HE染色，参照悉尼标准评估胃黏膜水肿(edema)、肠化生(IM)、慢性炎症(CI)和幽门螺杆菌(Hp)感染情况。每项指标分为无、轻度、中度、重度四级，分别计0～3分。BRI=(7×edema)+(3×IM)+(4×CI)-(6×Hp)，总分>14分为存在胆汁反流。

3. 精神心理状态评估：入组前和治疗4周后，由两名研究者使用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密 尔顿抑郁量表(HAMD)对所有研究对象进行评分。

①HAMA：包括14个项目，均采用5级评分法。评分标准：0分，无症状；1分，轻；2分，中等；3分，重；4分，极重。总分≥29分，可能为严重焦虑；≥21分，肯定有明显焦虑；≥14分，肯定有焦虑；≥7分，可能有焦虑；<7分，没有焦虑症状。本研究中总分≥14分定义为合并焦虑。

②HAMD：包括24个项目，大部分项目采用5级评分法，少数采用3级评分法。5级评分标准：0分，无；1分，轻度；2分，中度；3分，重度；4分，很重。3级评分标准：0分，无；1分，轻-中度；2分，重度。总分>35分，可能为严重抑郁；>20分，可能是轻或中度抑郁；8～20分，可能有抑郁；<8分，没有抑郁症状。本研究中总分>20分定义为合并抑郁。

4. 不良反应评估：治疗期间和治疗后记录患者的不良反应发生情况以及相应处理措施。

四、统计学分析

结 果

一、一般情况

本研究共纳入伴消化不良症状的胃内胆汁反流患者128例，其中治疗组65例，男17例，女48例；对照组63例，男18例，女45例。治疗组3例女性患者分别于用药后第11、14、18 d出现泌乳现象，予停用舒必利，继续服用兰索拉唑，约1周后泌乳消失。完成研究观察的125例患者进入疗效评估分析。治疗组62例，男17例，女45例，平均年龄(46.02±9.49)岁，其中33例(53.2%)合并精神心理障碍；对照组63例，男18例，女45例，平均年龄(45.11±9.55)岁，其中35例(55.6%)合并精神心理障碍。治疗组与对照组间性别构成、平均年龄以及入组前LDQ、BRI、HAMA、HAMD评分差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、临床症状

治疗4周后，治疗组和对照组LDQ评分与入组前相比均显著降低(P<0.05)，治疗组降低幅度更大，与对照组相比差异有统计学意义(2.56±0.66对1.22±0.55，P=0.038)。在合并精神心理障碍者中，治疗组LDQ评分降低幅度亦较对照组显著(3.15±0.95对1.54±0.62，P=0.031)(见图1)。

三、胃内胆汁反流

治疗4周后，治疗组和对照组BRI评分与入组前相比均显著降低(P<0.05)，治疗组降低幅度更大，与对照组相比差异有统计学意义(3.05±0.64对1.32±0.53，P=0.022)。在合并精神心理障碍者中，治疗组BRI评分降低幅度亦较对照组显著(3.24±0.80对1.60±0.75，P=0.044)(见图2)。

四、精神心理因素

治疗4周后，治疗组和对照组合并精神心理障碍者HAMA、HAMD评分与入组前相比均显著降低(P<0.05)，治疗组降低幅度更大，与对照组相比差异有统计学意义(HAMA：4.21±1.20对1.34±0.69，P=0.045；HAMD：6.30±1.40对2.23±1.10，P=0.037)(见图3)。

讨 论

有研究[4]发现，70%有夜间消化不良症状的FD患者存在明显的夜间十二指肠胃胆汁反流，提示胃内胆汁反流可能是引起消化不良症状的原因之一。反流入胃的胆汁酸可导致胃黏膜慢性活动性炎症以及萎缩、肠化生、异型增生等组织学改变，出现小凹增生、黏膜水肿、毛细血管扩张充血[8-11]。细胞水平的研究[12]亦显示，胆汁酸可与表达于主细胞的毒蕈碱M3受体相互作用，引起胃黏膜损伤以及其他病理生理改变。此外，胆汁反流引起的胃黏膜损伤还可以诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺等多种介质[11]，导致血管充血、黏膜固有层水肿以及胃肠道感觉和运动功能异常，引起腹痛、腹胀等消化不良症状。目前PPI虽被推荐用于治疗FD，但获益率仅为7%～10%；促胃肠动力药如西沙必利、莫沙必利、多潘立酮等在一些国家未被批准使用，改善消化不良症状的疗效亦有限，据报道症状改善幅度仅约 18%～45%[2]。

鉴于相当比例的FD患者存在不同程度的精神心理障碍，抗精神病药如抗焦虑抑郁药在临床上被推荐用于治疗FD尤其是难治性FD，并取得较好的疗效[2，13-14]。苯甲酰胺类抗精神病药舒必利是一种多巴胺D2受体拮抗剂，通过选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺D2受体，影响GABA系统，发挥振奋情绪，改善精神状态的作用[3]。本研究入组患者中54.4%(68/125)合并精神心理障碍，治疗组中的这部分患者服用小剂量舒必利(100 mg/d)联合PPI兰索拉唑4周后，HAMA和HAMD评分均较治疗前显著降低，降低幅度与PPI对照组相比差异有统计学意义；同时，反映消化不良症状严重程度的LDQ评分改善幅度亦优于PPI对照组。上述结果表明小剂量舒必利能改善胃内胆汁反流伴消化不良症状患者的情绪状态，减轻精神和心理因素对消化不良症状的负面影响，从而发挥积极作用。

A：所有研究对象；B：合并精神心理障碍者

A：所有研究对象；B：合并精神心理障碍者

图3 合并精神心理障碍者治疗前后HAMA(A)、HAMD(B)评分比较

另一方面，舒必利还可与5-羟色胺(5-HT)系统相互作用，促进5-HT释放[15]，而5-HT具有调控胃肠道运动、感觉、分泌功能的作用[16]。此外，舒必利还可直接阻滞胃壁内多巴胺D2受体，减少多巴胺介导的胃动力抑制，增加胃十二指肠蠕动，协调幽门收缩，促进胃排空，减少胆汁反流，缓解消化不良症状[17]。本研究结果证实小剂量舒必利联合PPI治疗4周能明显改善胃内胆汁反流伴消化不良症状患者的LDQ评分，评分降低幅度显著大于PPI对照组，证实舒必利对胃肠道功能具有调节作用，能有效改善消化不良症状。

与前期研究[4]报道的多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮能减轻十二指肠胃胆汁反流一致，本研究亦显示小剂量舒必利联合PPI治疗4周能明显改善胃内胆汁反流患者的BRI评分，评分降低幅度显著大于PPI对照组，证实舒必利联合PPI对胆汁反流所致胃黏膜组织学损伤的改善作用优于单用PPI。

舒必利常见的不良反应有锥体外系反应和高促乳素血症，前者多见于剂量大于600 mg/d时。本研究使用小剂量舒必利，未见明显锥体外系不良反应，但有3例女性患者出现泌乳现象，停药1周左右症状即消失。舒必利用于治疗胃内胆汁反流伴消化不良症状的安全性，尚有待扩大样本量作进一步观察。

综上所述，小剂量舒必利与PPI联合可有效改善胃内胆汁反流伴消化不良症状患者的临床症状、胆汁反流严重程度以及部分患者合并的精神心理障碍，但个别女性可能出现促乳素升高。本研究的局限性在于试验设计为单中心、非盲法，样本量相对较小，疗效随访时间亦较短，研究结果尚需开展大规模多中心临床试验加以证实。

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