癌症新认识

王小莜

最近，研究人员和临床医生在癌症发病机理、癌症特点以及癌症治疗等方面都有一些新的发现，这些发现为癌症防治提供了更多的思路和线索。

癌细胞喜冷怕热

美国罗兹韦尔帕克癌症研究中心的伊丽莎白·雷帕斯基研究小组发现，低温能够改变癌细胞的生长和扩散方式。

雷帕斯基等人比较了生活在22～23摄氏度和30～31摄氏度的几个常见癌症小鼠模型的肿瘤形成、生长率和转移，结果发现，生活在30摄氏度的小鼠的4种不同类型的移植肿瘤比生活在22摄氏度的小鼠的移植肿瘤生长更缓慢，当然这两组小鼠都维持了正常体温。相似地，在更高温度环境中生活的小鼠身上致癌物引发的肿瘤和一个移植的乳腺肿瘤向肺部转移都得到了更好的控制。

这意味着，在22摄氏度的相对低温下生活的小鼠比生活在30摄氏度下的小鼠癌细胞生长会更快，更有侵略性。而且，寒冷环境会增加多种类型肿瘤的生长速度，如乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌等。

相对寒冷环境有利于肿瘤生长的原因在于，机体主要通过T细胞来识别并摧毁癌细胞，但癌细胞会通过产生抑制T细胞的信号来对抗T细胞的攻击。这种阻击与反阻击的过程会一直持续下去，直到一方胜利。在寒冷和温度舒适的环境下，小鼠体内都有相同数量的攻击癌细胞的T细胞，但是，在寒冷环境中癌细胞可以抑制T细胞的杀伤力，让癌症能生长和扩大。相反，在温度舒适环境下，小鼠体内的T细胞寻找癌细胞能力更强，攻击性也更好，T细胞分泌抗癌的物质也更多，所以能较好地控制癌细胞的生长和发展。

不过，在患癌症之前的环境对小鼠癌症发展进程没有影响。在癌症形成后，寒冷才会让癌细胞生长更快。这个发现对未来癌症的治疗有一些启示，如果提高癌症周围的温度，可能有利于T细胞杀灭癌细胞。

癌症发病机理

癌症发生的原因一直是各国研究人员致力研究的重大课题。过去，研究人员发现，LIN28蛋白在生殖细胞癌症，如睾丸癌、卵巢癌等的发病中起了很大作用。2013年英国剑桥大学的穆雷等人进一步证实，LIN28蛋白是促发生殖细胞癌的关键开关。所有的生殖细胞癌中都含有大量的LIN28蛋白，该种蛋白增多会降低let-7调节分子的水平；反过来，let-7调节分子水平降低也会增加细胞中多种促癌蛋白的含量，其中也包括LIN28蛋白。

这就形成了一个恶性循环，在这个循环中，LIN28蛋白起着关键作用，是这个循环的开关，它影响着癌细胞的多种属性。不过，通过降低细胞内LIN28蛋白含量，或者直接增加let-7分子水平，都可以逆转这种恶性循环。因为这两种方法都可以降低促癌蛋白的水平，抑制癌细胞生长。

生殖细胞癌可以发生在各个年龄段的人身

上，化疗可以在一定程度上治疗该类癌症，但化疗产生的副作用也很严重，会损害患者的听力，造成肾脏、肺叶以及骨髓损伤。现在，发现了生殖细胞癌发生的原因对防治这类癌症提供了方向。因为，LIN28蛋白可以是一个重要的治疗靶标，由此可以研发靶向治疗的新药物，从而减少化疗毒性，提高患者的生存率。

与此相关的是，中国科技大学和美国宾夕法尼亚大学研究人员合作，弄清了以前人们对P73蛋白的困惑。他们的研究证明，P73蛋白可激活癌细胞中的磷酸戊糖途径，从而导致肿瘤细胞增殖。P73蛋白是P53蛋白家族成员之一，通常被视为一种潜在的肿瘤抑制因子。然而P73蛋白在人类癌细胞中很少发生缺失或突变，反而呈现高水平的表达。P73蛋白在癌细胞中高水平的表达是否有利于肿瘤细胞生长一直困扰着科学界。

中美研究人员发现，P73蛋白通过葡萄糖代谢旁路（磷酸戊糖途径），在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。高水平表达的P73蛋白使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性大大增强，激活了在正常细胞中较少被使用的代谢旁路——磷酸戊糖途径，细胞中大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗。这一代谢途径无法产生细胞生长必需的能量，而是产生大量戊糖与强还原剂——还原型辅酶Ⅱ（NAPDH）。戊糖用于合成核苷酸，还原型辅酶Ⅱ则参与脂肪酸合成和清除一种对肿瘤细胞有抑制作用的氧化物，由此让肿瘤细胞无限制地生长。

在正常的有氧、无氧情况下，细胞分别进行有氧代谢和糖酵解，但肿瘤细胞无论在有氧或无氧情况下都通过糖酵解进行代谢，大量消耗葡萄糖，从而让癌细胞生长。因此，干预磷酸戊糖途径或许是治疗肿瘤的有效途径。

新发现的促癌分子

白细胞介素（简称白介素）最初是指由白细胞产生又在白细胞之间起调节作用的细胞因子。

不过，白介素现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化，以及在炎症反应中起重要作用。

白介素种类繁多，但是现在得到承认的成员有15个。尽管白介素在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，而且它们还参与机体的多种生理及病理反应，但是，研究人员也发现一些白介素与癌症生长有关，至少促进了癌症的生长。

过去已经发现，白介素-6和白介素-11能促进癌细胞生长和扩散，但是却认为前者的促癌作用大，而后者的促癌作用小。现在，澳大利亚沃尔特伊丽莎白医学研究所的研究人员特蕾西·帕博斯凯和马提亚斯·恩斯特等人发现，白介素-11才是促进癌细胞生长与扩散的最重要的一个细胞因子。

研究人员与澳大利亚墨尔本CSL制药公司合作进行的一项研究发现，如果阻断白介素-11的信号，则能阻止动物的胃癌和肠癌生长，并且使肿瘤缩小。研究人员现在并不清楚为何白介素-11会促进癌细胞生长。过去的研究发现，白介素-11可刺激浆细胞增殖及T细胞依赖的B细胞发育；促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目；与白介素-1和白介素-4协同作用刺激休止期造血干细胞的增殖；影响红细胞的生成及分化；调节肝细胞血浆蛋白基因的表达，诱导急性期蛋白生成。

不过，研究人员认为，白介素-11的促癌生长可能类似于白介素-6，因为多发性骨髓瘤的恶变B细胞既能产生白介素-6，又能对白介素-6发生应答，提示白介素-6可能是这些癌细胞的自分泌性生长因子。

目前，肠癌和胃癌这两种癌症是全球常见的癌症之一。现在，研究人员发现阻断白介素-11的信号能阻止胃癌和肠癌生长，这就有可能成为抗癌疗法的新靶点。而且墨尔本CSL制药公司已经开发出一些针对白介素-11受体的候选药物，有望在胃癌和肠癌的治疗中发挥作用。

干细胞与癌症治疗

在癌症治疗上，干细胞的作用也得到体现。一种是针对癌症干细胞来治疗癌症，一种是利用干细胞来装载药物以治疗癌症。

加拿大多伦多玛嘉烈医院癌症中心的约翰·迪克等人发现BMI-1基因是结肠癌干细胞的关键调节器及自我更新、增殖和细胞存活周期的驱动器。然后，他们利用现有的小分子抑制剂成功阻断了BMI-1，证明这种方法可以有效治疗结肠癌。结肠癌是西方国家中第三大致死疾病，约65%的结肠癌患者都有BMI-1生物标志。这也意味着，阻断BMI-1的药物和疗法可以让大部分结肠癌患者获得较好的疗效。

间充质干细胞（MSC）是干细胞的一种，在机体大部分组织中广泛存在，并且较容易获得。除了自我更新和多向分化潜能外，间充质干细胞还具有免疫调节作用以及向损伤部位迁移的特性。利用这个特性，可以作为抗肿瘤药物载体在肿瘤靶向治疗中发挥重要作用。中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所的时玉舫研究小组发现，一型干扰素（IFNα）是在临床上广泛应用的抗肿瘤药物，但其半衰期较短，在治疗肿瘤时的使用剂量较高，会给病人带来严重副作用。

该研究小组利用间充质干细胞作为载体来运载一型干扰素，构建了能高效、持续分泌功能性一型干扰素的间充质干细胞（MSC-IFNα）复合体。利用这种复合体对黑色素瘤进行治疗，结果表明，间充质干细胞-一型干扰素复合体可以在体内肿瘤部位存活超过两周，并且间充质干细胞-一型干扰素复合体可以有效地抑制B16黑色素瘤细胞的增殖，促进黑色素瘤细胞死亡，其抗肿瘤机制与NK细胞和CD8+T细胞相关。

而且，间充质干细胞-一型干扰素复合体产生的一型干扰素剂量尽管远低于临床使用剂量，但治疗效果却明显优于高剂量一型干扰素的治疗效果。间充质干细胞-一型干扰素复合体不仅采用的一型干扰素剂量低，而且效果好，也减少了化疗的副作用，是一种理想的肿瘤靶向治疗及药物缓释载体。

【责任编辑】张田勘