重组人血管内皮抑素联合培美曲塞一线治疗老年性肺腺癌的临床观察

2014-09-10邓鹏江昊张斌周涛董岩

中国肿瘤临床 2014年1期

邓鹏江昊张斌周涛董岩

邓鹏江昊张斌周涛董岩

目的：观察重组人血管内皮抑素（恩度）联合培美曲塞一线治疗老年性肺腺癌的疗效及不良反应。方法：将60例未经过放化疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者，随机分为试验组和对照组：试验组26例（男15例，女11例），采用恩度联合培美曲塞方案；对照组34例（男20例，女14例），采用培美曲塞单药方案。两组患者计划完成4～6个周期化疗，每2个周期评价疗效。结果：试验组共完成80个周期，对照组共完成115个周期。近期疗效：试验组和对照组缓解率（response rate，RR）分别为23.1%vs.14.7%，差异有统计学意义（P＜0.05），两组疾病控制率（disease control rate，DCR）无统计学意义（P＞0.05）。试验组控制胸腔积液的疗效明显优于对照组（P＜0.05）。试验组中取得DCR疗效的患者微血管密度（microvascular density，MVD）计数较高（P=0.03），而对照组未观察到此现象。远期疗效：两组中位无进展生存期（mid-progression free survival，mPFS）、中位生存期（median survival，mOS）及不良反应无统计学差异（P＞0.05）。结论：恩度联合培美曲塞治疗老年性肺腺癌可以提高RR，更好地控制恶性胸腔积液，未增加化疗的不良反应。MVD可作为恩度的疗效预测因子。

肺腺癌内皮抑素培美曲塞

肺癌是全世界发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，呈逐年上升趋势［1］。目前肺腺癌已跃居肺癌首位［2］。在晚期肺腺癌中，年龄≥65岁的老年人占50%，多数已是晚期，失去了手术治疗的机会［3］。化疗是重要的治疗手段之一。以铂类为基础的化疗方案是治疗晚期非小细胞肺癌的标准方案，但老年患者身体各项机能差，不能耐受联合方案，而单药化疗获益受限。因此设计适用老年人的治疗方案尤为重要。该试验观察恩度联合培美曲塞一线治疗老年性肺腺癌的疗效、不良反应及生存质量。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2010年11月至2012年5月大连医科大学附属第一医院肿瘤科经病理组织学证实为肺腺癌患者44例，经细胞学证实为肺腺癌患者16例，共60例患者。其中高血压患者14例，糖尿病患者9例，高血脂症患者23例，随机分为实验组和对照组。入组标准：1）年龄≥65岁；2）有客观可测量肿瘤病灶；体力状况评分（ECOG）0～2分，预计生存期＞3个月；3）未经过放化疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者；4）患者签署知情同意书。排除标准：1）既往或同时患有其他恶性肿瘤者；2）同时服用其他抗肿瘤药物者（表1）。

1.2 方法

1.2.1 给药方法试验组：恩度联合培美曲塞方案治疗，具体：培美曲塞500 mg/m2，iv，d1，q21d；恩度：15 mg iv，d1～14，q21d；对照组：培美曲塞单药化疗，具体：培美曲塞：500 mg/m2，iv，d1，q21d。自培美曲塞治疗前7 d开始口服叶酸，400 μg/d，直至末次化疗结束后3 w，自化疗前7 d一次性肌注维生素B1，100 mg及B12，1 000 μg，每9 w重复1次，直至培美曲塞末次治疗结束后3 w。

表1 试验组与对照组病例一般情况例Table 1 The general condition of the two groups （n）

1.2.2 MVD计数采用CD34标记血管的SP免疫组织化学染色法：鼠抗人CD34单克隆抗体（购自北京中杉金桥技术有限公司）。计算肿瘤组织内着色的毛细血管数，呈黄色染色的血管或内皮细胞群作为一个MVD计数。寻找MVD最强区域，即“热点”，100倍镜下计数5个“热点”区域，取平均值，定义为MVD计数。

1.2.3 评估标准疗效评价近期疗效评价依据RECIST“实体瘤疗效评价标准”，分为完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；稳定（SD）；进展（PD）。（CR+PR）为总有效率（RR），（CR+PR+SD）为疾病控制率（DCR）。远期疗效依据无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。不良反应依据WHO化疗不良反应分级标准分为0～Ⅳ级。胸腔积液的评价依据不可测量病灶评价标准：CR：所有胸腔积液完全消失，至少维持4周；PR：胸腔积液估计至少减少50%以上，症状明显改善并至少维持4周；NC（无效）：积液减少未能达到上述标准或积液减少后短期内又增加，以CR+PR计算有效率RR。生存质量的评价：参考Karnofsky评分的变化，以治疗后KPS增加≥10分为生存质量QOL改善，变化＜10分为QOL稳定，减少≥10分为QOL降低。所有患者采用按时返院复查或电话随访。

1.3 统计学分析

所有数据用SPSS 17.0分析处理，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，均采用双侧检验。

2 结果

2.1 疗效评价

试验组与对照组近期疗效见表2；胸腔积液疗效见表3；MVD高表达组与低表达组见图1；MVD计数比较见表4。

表2 试验组与对照组疗效比较例（%）Table 2 The efficacy in the two groups （n%）

表3 试验组与对照组胸腔积液疗效比较例（%）Table 3 The efficacy in pleural effusion of the two treatments （n%）

远期疗效：随访2010年11月至2013年5月，中位无进展生存期（mPFS）：试验组3.7个月（95%CI：2.842～4.173个月），对照组3.0个月（95%CI：2.468～3.273个月），统计学上无差异（P=0.067）。中位生存期（MST）：试验组10.5个月（95%CI：9.564～12.456个月），对照组8.3个月（95%CI：8.257～10.581个月），两组数据无差异（P=0.092，图2）。

图1 经CD34标记MVD免疫组织化学情况（SP×100）Figure 1 MVD marked by CD34 （SP×100）

表4 试验组与对照组中DCR及PD患者中MVD的计数Table 4 The MVD in DCR and PD patients between the two groups

图2 两组远期疗效情况Figure 2 Long-term results of the two treatments

2.2 不良反应评价

两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05，图3）。

2.3 生存质量

两组患者接受治疗后整体生存质量有明显改善，具体：试验组QOL改善8例（30.3%），稳定16例（61.5%），减少2例（7.7%）；对照组QOL改善8例（23.5%），稳定16例（47.1%），减少5例（14.7%），两组无统计学差异（P＞0.05）。两组患者治疗过程中基础性疾病情况：试验组高血压患者6例，化疗过程中1例出现一过性血压升高（16.7%）；对照组高血压患者8例，其中1例出现一过性血压升高（12.5%），试验组糖尿病4例，1例出现血糖高于正常值2倍（25%）；对照组糖尿病5例，1例出现血糖高于正常值2倍（20%）；试验组高脂血症患者11例，2例出现血脂高于正常值2倍（18.2%）；对照组高脂血症患者12例，2例出现血脂高于正常值2倍（16.7%），两组患者经对症治疗后均好转。

图3 两组化疗相关不良反应发生情况Figure 3 The toxicity of chemotherapy in the two groups

3 讨论

老年晚期肺腺癌患者脏器功能代偿能力下降，缺乏处理应激事件的能力，对化疗耐受能力下降［4］，化疗药物不良反应发生率升高。探索更高效低毒的化疗方案成为治疗老年肺腺癌的重要研究方向。2005年完成的重组人血管内皮抑素（恩度）联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究［5］中恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能够显著提高疗效，延长患者生存时间，故2006年NCCN推荐恩度联合化疗作为非小细胞肺癌的一线标准治疗方案。但在此项研究中，＞60岁老年患者的化疗获益率明显低于年轻患者，可能与老年患者不能耐受强化疗方案有关。培美曲塞一线治疗老年晚期肺腺癌患者疗效肯定，不良反应轻，耐受性好［6］，对肺腺癌具有明确的疗效。Lau等［7］报道：培美曲塞对于晚期肺腺癌的疗效可能与其药理作用机制有关。2011年NCCN推荐培美曲塞联合铂类用于一线治疗晚期肺腺癌。相对于其他化疗药物，培美曲塞副作用轻，成为治疗老年患者的首选药物之一。但是单药化疗获益有限，因此研发适用于老年人的联合治疗方案尤为重要。

Kim等［8］报道培美曲塞单药治疗晚期NSCLC的RR为25%；DCR为64%，mPFS和mOS分别为3.3个月和17.5个月。国内报道培美曲塞联合顺铂一线治疗老年晚期非鳞状非小细胞肺癌的RR为27.87%，DCR为78.69%［9］。一项荟萃分析报告恩度加化疗比单用化疗的RR提高14.7%（40.3%vs.25.6%），DCR提高13.5%（78.2%vs.64.7%）。本研究中，恩度联合培美曲塞组的RR率显著高于培美曲塞单药组（23.1%vs.14.7%，P=0.049），DCR率、mPFS和mOS虽均有所提高，但差异无统计学意义。与Wang等［5］报道的＞60岁老年组恩度联合NP方案对比单用化疗方案的数据比较，本研究中恩度联合培美曲塞方案的RR率高于NP方案，并与国内外报道的顺铂联合培美曲塞的RR及DCR相似。因此，对不能耐受铂类的老年患者，选择恩度联合培美曲塞方案不必担心降低疗效。

恶性胸腔积液是肺腺癌的常见伴随症状，积极控制胸腔积液能显著提高患者的生存质量，增强患者治疗信心。Fang等［10］发现将人血管内皮抑素注入含恶性胸腔积液的小鼠体内，可使胸腔积液量、MVP及VEGF的含量均减少。Ma等［11］报告临床应用恩度治疗能显著减少恶性胸腔积液。Tada等［12］报道：培美曲塞治疗肺腺癌引起的恶性胸腔积液安全有效。本实验观察伴有恶性胸腔积液的肺腺癌患者对不同治疗方案的缓解率。与单纯化疗相比联合恩度治疗方案能够显著提高恶性胸腔积液的缓解率（66.7%vs.42.8%，P=0.049），对老年患者生存质量的改善起了重要作用。

有研究提出肿瘤生长依赖肿瘤血管形成的假设后，通过抑制血管生成治疗肿瘤成为研究热点［13］。缺氧条件下肿瘤组织分泌血管内皮生长因子（VEGF），具有诱导肿瘤新生血管的作用［14］，因此MVD增高。恩度靶向作用于肿瘤新生血管，此研究通过检测肺腺癌组织中MVD，探索MVD是否对恩度疗效有预测作用。在实验组中，病情进展者中MVD计数显著低于病情缓解及稳定的患者，而在对照组中并无此现象。说明了微血管密度（MVD）可作为应用恩度的一个预测因子。

国内外均有恩度引起室上性心动过速的报道。本研究中虽有少数病例出现胸闷、心慌等不适，但均未出现心律失常、心功能不全等严重不良反应。该实验观察到的不良反应主要有：中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐、肝功能损害、胸闷心慌、心电图的改变以及口腔黏膜溃疡。比较国内其他报道，口腔黏膜溃疡发生率高，可能与老年患者接受治疗前叶酸和维生素基础水平偏低有关，建议增加患者治疗前叶酸及维生素的补充。恩度联合培美曲塞组治疗老年晚期肺腺癌副作用轻，所有患者均可耐受。比较铂类联合方案，消化道反应及血液毒性更小［15］，因此恩度联合培美曲塞方案安全性较高，不增加不良反应，更适合老年患者应用。

有研究显示恩度联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌，可以明显提高患者的生存质量。本研究显示，培美曲塞单药方案和恩度联合方案均能提高患者的生活质量。由于恩度联合方案提高了恶性胸腔积液患者控制率，使得这部分患者的生存质量进一步提高。

经临床试验证明恩度联合培美曲塞一线治疗老年性肺腺癌可以显著提高总有效率，控制恶性胸腔积液疗效更好，不增加化疗的不良反应，提高患者生存质量且不影响老年患者基础疾病。肿瘤组织中的MVD可能是恩度的疗效预测因子。对于不能耐受铂类不良反应的老年患者可优先考虑恩度联合培美曲塞方案。

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（2013-07-03收稿）

（2013-09-06修回）

Endostar combined with pemetrexed for first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma in elderly patients

Peng DENG1,Hao JIANG2,Bin ZHANG2,Tao ZHOU3,Yan DONG1

Yan DONG;E-mail:dongyan979828@hotmail.com
The FirstAffiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116600,China.

Objective:A study was conducted to observe and compare the efficacy and safety of endostar combined with pemetrexed in elderly patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods:Sixty advanced lung adenocarcinoma(ⅢB-Ⅳ)patients who never

any therapy were included.The patients were divided into two groups.One group comprised endostar treatment combined with pemetrexed(26 cases of males,15 cases of females,and 11 cases of individuals aged 65 years old to 78 years old),and the other group comprised pemetrexed only(34 cases of males,20 cases of female,and 14 cases of individuals aged 65 years old to 78 years old).The two groups were treated for 4 to 6 cycles,and evaluation of treatments was performed every two cycles.Results:The endostar group was re-treated for 80 cycles,and the average cycle was 3.1.The group without endostar was re-treated for 115 cycles.The short-term effects are as follows.The total effective rates(RRs)in the experimental and control groups were 23.1%and 14.7%,respectively,and the difference was statistically significant(P<0.05).The disease control rate(DCR)was not significantly different(P>0.05).For pleural effusion,RR and DCR were significantly better in the experimental group than in the control group(P<0.05).In the experimental group,compared with PD,the microvessel density(MVD)in the DCR showed higher expression,and a statistically significant difference(P=0.03)was observed.In the control group,compared with PD,the MVD in the DCR also showed higher expression,but no significant difference(P=0.73)was observed.The long-term effects were as follows:median progression-free survival(PFS),median survival,and side effects between the two groups were not significantly different(P>0.05).Conclusion:Endostar combined with pemetrexed showed increase in total efficiency in elderly patients with lung adenocarcinoma,and malignant pleural effusion was controlled without increasing the toxicity of chemotherapy.MVD can be used as a predictor of Endostar application.

adenocarcinoma of lung,recombinant human endostatin,pemetrexed disodium

10.3969/j.issn.1000-8179.20131053

大连医科大学附属第一医院肿瘤科（辽宁省大连市116600）

董岩 dongyan979828@hotmail.com

（本文编辑：周晓颖）